开发胰腺癌治疗性肿瘤疫苗的策略

《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》：Strategies to develop therapeutic cancer vaccines for pancreatic cancer

　　

# 摘要

胰腺导管腺癌（PDAC）仍然是最致命的恶性肿瘤之一。传统免疫治疗显示出极小的临床获益，这主要归因于该癌症的低新抗原性和深度免疫抑制微环境。治疗性癌症疫苗已成为一种合理策略，用于启动或增强抗肿瘤免疫，并得到了抗原发现、基因组分析和疫苗工程领域进步的支撑。在此，我们报告了一项关于评估PDAC治疗性癌症疫苗临床试验的综述。通过检索ClinicalTrials.gov数据库从建库至今至2025年8月31日的数据，并手动筛选至2026年1月31日的试验相关出版物，确定了符合条件的研究。共识别出135条记录，其中120条符合纳入标准并被纳入定性综合分析。跨越各种疫苗平台——细胞型、核酸型、蛋白质和肽类型、微生物型以及多平台策略——早期临床研究一致显示出可行性、良好的安全性和诱导肿瘤特异性免疫反应的能力。然而，免疫激活很少转化为持久的临床获益。迄今为止，最具说服力的生物学信号来自个性化新抗原疫苗，特别是基于mRNA的方法，这些方法能在术后PDAC中引发高水平的CD8+ T细胞反应和长期的克隆持续性。新兴证据也支持共享新抗原（如KRAS突变）作为具有生物学相关性和可扩展性的靶点。总体而言，我们的发现突显了向合理的疫苗联合策略的转变，旨在克服基质和髓系介导的免疫抑制。未来的进展将取决于将治疗性疫苗接种整合到多模式治疗方案中，并在充分设组、基于生物标志物选择的临床试验中评估这些方法。

# 引言

胰腺癌仍然是最致命的恶性肿瘤之一，转移性疾病患者的中位总生存期仅为数月，各阶段5年生存率约为13%1。发病率持续上升，预计到2040年胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第二大原因2。尽管人口老龄化和人口数量增加促成了发病率的上升，但可改变的危险因素，包括吸烟和糖尿病，仍然是疾病风险的重要贡献因素3??。预后仍然很差，因为早期疾病经常无症状，导致诊断延迟——超过一半的患者在就诊时已出现转移性疾病，甚至影像学检查显示局部病变的肿瘤患者也常常存在隐匿性全身播散???。尽管自1990年代中期以来手术、系统性肿瘤治疗和集中化多学科护理有所改进，但生存获益仍然有限，5年生存率从约4%增加到约13%?????。

胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要组织学亚型，通过体细胞改变的积累发展，最常见的是在90–95%的病例中激活KRAS突变，其次是TP53、CDKN2A和SMAD4的反复改变1??11。PDAC的进展进一步受到深度免疫抑制肿瘤微环境的塑造，其特征是密集的促结缔组织增生性间质、肿瘤相关巨噬细胞、髓源性抑制细胞、调节性T细胞以及细胞毒性CD8+ T细胞的显著缺乏，这些共同阻碍了抗肿瘤免疫12?13?1?。这些生物学特征奠定了传统免疫治疗在PDAC中活性低的基础。低突变负荷和低自发免疫原性的肿瘤不太可能产生有效的内源性T细胞启动，在没有启动抗原特异性免疫反应的情况下，下游的免疫治疗干预措施不足以发挥作用1?。疫苗可以通过提供能够启动或增强T细胞启动的明确肿瘤抗原来直接解决这一缺陷，从而激活癌症免疫循环的第一步。对于以免疫排斥和T细胞匮乏为主要特征的PDAC，治疗性疫苗接种可能代表一种能够克服高度免疫抑制微环境的干预措施，从而促进随后的免疫调节1?。这一理论依据支撑了在PDAC中开发疫苗策略的持续努力，尽管目前临床成功有限。

吉西他滨-白蛋白紫杉醇和改良FOLFIRINOX（亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂）仍然是转移性PDAC一线治疗的基石，但受限于毒性1??1?。在分子选择的亚组中，铂类化疗敏感的BRCA1突变或BRCA2突变的疾病可能从奥拉帕利维持治疗中获益，在POLO试验中延迟进展相比安慰剂没有改善总生存1?。尽管KRAS突变几乎普遍存在，但突变特异性抑制剂尚未成为标准。然而，下一代KRAS靶向药物和疫苗显示出令人鼓舞的早期活性1?2??21，使KRAS成为免疫治疗开发中具有生物学吸引力的共享新抗原靶点。最近，daraxonrasib在RASolute 302 III期试验中相比化疗显著改善了既往治疗过的转移性PDAC患者的总生存期和疾病无进展生存期22。

代谢疗法如eryaspase或devimistat在III期研究中未能改善预后，且分子分析仅在约10%的KRAS野生型患者中具有临床可操作性，从而启用BRAF靶向、ALK靶向或NTRK靶向治疗23?2??2??2?。

除疫苗外的免疫治疗策略仅在罕见的生物标志物定义的亚组中显示出持久获益：错配修复缺陷、高微卫星不稳定性状态或高肿瘤突变负荷在PDAC病例中发生频率低于1%，并预测对检查点阻断治疗的反应2??2??2??3??31。过继性T细胞疗法，包括肿瘤浸润淋巴细胞和T细胞受体（TCR）工程化淋巴细胞，正在探索中，但受限于PDAC的低新抗原负荷、间质架构和肿瘤微环境驱动的免疫抑制32。针对KRAS的TCR疗法（如针对KRAS G12D或KRAS G12V）正在早期阶段研究中探索33。

治疗性癌症疫苗旨在引发或增强针对已建立恶性肿瘤的抗原特异性免疫，并越来越多地在PDAC中探索3?。这些方法依赖于抗原呈递细胞（APCs）将肿瘤相关抗原（TAAs）、肿瘤特异性抗原（TSAs）或新抗原呈递给T细胞，以引发癌症特异性免疫反应3??3?。APCs，特别是树突状细胞，通过MHC I类/II类途径启动CD8+ T细胞，尽管这一过程经常受到PDAC免疫抑制环境的削弱3?。多种平台，包括细胞型、树突状细胞型、肽类型、蛋白型、mRNA型、DNA型、微生物型和多平台疫苗策略，正在临床评估中（附录第3–38页）3?。核酸平台，特别是mRNA疫苗，允许快速、个性化的抗原设计，并在早期PDAC试验中显示出可行性和稳健的免疫原性3??3?。肽类疫苗提供概念简洁性，而树突状细胞方法提供强大的抗原呈递，但仍然劳动密集型。抗原来源也影响特异性：TAAs提供广泛适用性，而基于新抗原的疫苗提供高度个性化、肿瘤特异性靶向，并降低免疫耐受风险。

跨越各种疫苗平台，机制差异主要与抗原如何递送、加工和呈递给免疫系统有关。依赖工程化病毒、细菌或酵母载体编码抗原序列的疫苗制剂作为免疫学危险信号或佐剂，激活先天免疫并创造有效T细胞启动所需的炎症环境。核酸疫苗中核酸本身构成疫苗产品，包括DNA和mRNA平台，依赖于APCs——特别是树突状细胞——摄取，随后编码抗原在细胞内翻译并加工呈递于MHC I类和II类分子上。对于基于RNA的方法，抗原编码序列通常被封装在纳米颗粒中以保护其免受降解或核酸酶酶切，某些脂质纳米颗粒制剂（如脂质体）也可发挥内在的免疫刺激和佐剂作用。蛋白和长肽类疫苗同样需要抗原摄取和细胞内加工后才能呈递，从而能够参与CD4+和CD8+ T细胞区室。相比之下，短肽类疫苗绕过细胞内抗原加工并直接装载到表面MHC分子上，提供简洁性和精确表位靶向，但代价是HLA限制性差和抗原呈递持久性差。细胞型疫苗，包括全肿瘤或分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的平台，以天然构象上下文递送广泛的肿瘤抗原库，可能增强表位多样性，但对抗原特异性控制不精确。树突状细胞疫苗依赖自体树突状细胞的离体抗原加载和成熟后再输注，旨在优化抗原呈递和T细胞启动能力。一旦输注到患者体内，离体产生的树突状细胞会迁移到淋巴结，在那里通过抗原-MHC复合物和共刺激信号与初始和记忆T细胞结合，从而启动和塑造肿瘤特异性适应性免疫反应。这些机制差异转化为平台特异性的优势和局限性，影响免疫原性、可扩展性、制造复杂性和免疫逃逸易感性，并有助于解释在PDAC中观察到的不同疫苗模式间的临床性能差异。

本综述的目的是全面评估PDAC中治疗性癌症疫苗的临床开发，综合跨越疫苗平台、疾病阶段和联合策略的证据（图1）。

# 分片部分

## 搜索策略和选择标准

本综述中的所有数据库搜索由一名审稿人（MMC）完成。通过ClinicalTrials.gov进行检索，从建库至今至2025年8月31日，使用的检索词为"胰腺癌"和"疫苗"。随后，谷歌（即标准网络搜索）和PubMed以互补方式手动筛选至2026年1月31日的出版物，以检索与特定ClinicalTrials.gov标识符（NCT编号）和试验标题相关但未在结果中列出的出版物。

## 结果

搜索通过ClinicalTrials.gov识别出134条记录，另有一项干预性研究??在PubMed和Google的手动搜索中识别出，该研究未在ClinicalTrials.gov注册但符合纳入标准。经过筛选和资格评估，15条记录因预定义原因被排除（详见图2），留下120项研究纳入定性综合分析。56篇全文出版物与试验相关。

## 讨论

本综述评估的试验清楚地表明，与其他实体瘤一样，PDAC中的疫苗接种是可行的、通常安全的且具有一致的免疫原性，但当作为单药使用时很少足以产生具有临床意义的反应。免疫激活与临床获益之间持续的脱节反映了跨越各种平台出现的两个主要局限性：抗原选择和能够破坏致密间质屏障的联合策略匮乏。

## 结论

PDAC是治疗抵抗性癌症的一个典型例子，手术、化疗和靶向治疗的进展仅带来增量获益。在过去二十年中，对PDAC特有的间质、免疫学和基因组学屏障的界定取得了实质进展，阐明了为什么传统免疫治疗活性微弱，并指导了更复杂疫苗平台的开发。跨越细胞型、肽类、蛋白和核酸型，

## 利益声明

AD报告，在过去36个月内，通过机构获得阿斯利康、PharmaMar、武田制药和罗氏的咨询费，并通过机构获得阿斯利康、PharmaMar、武田制药、罗氏、默克和BeOne Medicines的讲学、演示、演讲者服务、手稿撰写或教育活动的荣誉报酬。所有其他作者声明没有竞争利益。

## 致谢

作者未获得本工作的特定资金支持。在准备工作期间，作者使用OpenAI ChatGPT（GPT-5.2）辅助语言编辑和文本压缩。该工具仅用于提高选定手稿部分的清晰度、语法和整体可读性。它未用于研究识别、文献检索、参考文献选择、数据提取或结果解释。使用此工具后，作者审查并编辑了。

Matilde M Coppi | Michele Graciotti | Antonia Digklia | Lana E Kandalaft