采用多伦多丙型肝炎病毒（HCV）方案对丙型肝炎病毒血症供者的非肝脏实体器官移植受者进行短程预防治疗的回顾性配对队列研究

《The Lancet Gastroenterology & Hepatology》：Short-course prophylaxis with the Toronto HCV protocol for recipients of non-liver solid organ transplants from donors with hepatitis C viraemia: a retrospective, matched cohort study

　　

摘要

背景：来自丙型肝炎病毒（HCV）核酸检测（NAT）阳性供体的器官可以扩大非肝脏实体器官供体库。标准的移植后直接作用抗病毒治疗需要8至12周的疗程，这可能会增加物流、经济和药理学方面的复杂性。因此，我们旨在评估初始先导试验的长期随访结果，以及将该短疗程多伦多HCV方案作为机构标准治疗采纳后的结局，适用于HCV阴性受体接受来自HCV病毒血症供体器官的情况。

方法：这是一项在多伦多总医院（加拿大安大略省多伦多）单一移植中心进行的回顾性匹配队列研究。符合条件的患者为HCV NAT阴性受体（年龄≥18岁），接受了来自HCV NAT阳性供体（年龄<70岁）的肾脏、肾脏-胰腺、胰腺、心脏或肺移植。受体被分为初始队列（在初始先导研究期间接受治疗；n=30）和标准治疗队列（在2020年1月9日机构采纳多伦多HCV方案后接受治疗；n=86）。多伦多HCV方案包括口服格卡瑞韦300 mg/天和哌仑他韦120 mg/天，以及口服依折麦布10 mg/天，持续8天。第一剂在移植前6至12小时服用，共8天（移植前一剂，移植后七剂）。数据从电子病历中提取。每例供体阳性、受体阴性（D+R–）的肾脏、肺和心脏移植受体最多与四名供体阴性、受体阴性（D?R?）对照组进行匹配，匹配依据为器官类型、性别、年龄、移植日期和主要疾病。主要终点为移植后12周HCV RNA检测不到，或在12周前死亡的受体在死亡前最后一次有记录的评估中HCV RNA检测不到。次要终点为2年总生存率、1年移植物功能（平均估算肾小球滤过率[eGFR]、平均第一秒用力呼气量[FEV?]和左心室射血分数<40%）以及安全性。使用按匹配集分层的Cox比例风险回归模型，分别比较每种器官类型中D+R–受体与匹配D?R?对照组的生存率。

结果：2019年2月4日至2024年12月31日期间，使用72名独特的HCV NAT阳性供体的器官进行了116例D+R–非肝脏实体器官移植：56例（48%）肾脏、34例（29%）肺、16例（14%）心脏、6例（5%）肾脏-胰腺和4例（3%）胰腺移植。受体平均年龄为54.6岁（SD 14.4）。79例（68%）受体为男性，37例（32%）为女性。匹配的D?R?队列包括168例肾脏、103例肺和16例心脏移植受体（由于其他器官数量较少，未进行匹配）。所有116例（100%）D+R–受体均达到主要终点；114例（98%）受体在移植后12周有记录的HCV RNA检测不到，2例（2%）在12周前死亡的受体在死亡前最后一次评估中HCV RNA检测不到。在中位随访140周（IQR 46–212）期间发生25例（22%）死亡。106例肾脏、肺和心脏受体中2年总生存率为83.9%（95% CI 74.6–90.0）；10例胰腺或肾脏-胰腺受体中无死亡。在每种器官组内，D+R–和D?R?受体之间的2年总生存率无差异：肾脏（93.5% [95% CI 81.1–97.9] vs 94.8% [89.8–97.4]；风险比[HR] 1.50 [95% CI 0.38–6.00]，p=0.57），肺（70.6% [50.9–83.5] vs 78.7% [68.8–85.7]；HR 1.62 [0.70–3.73]，p=0.26），或心脏（81.3% [52.5–93.5] vs 81.3% [52.5–93.5]；HR 3.00 [0.31–28.84]，p=0.34）移植。1年移植物功能在D+R–和D?R?受体之间相似（平均eGFR 63.9 mL/min/1.73m2 [SD 22.2] vs 57.4 mL/min/1.73m2 [20.9]，p=0.24；平均FEV? 2.18 L [SD 0.87] vs 2.29 L [0.85]，p=0.59；以及左心室射血分数<40%分别为1例[6%] vs 3例[19%]，p=0.60）。未报告HCV相关并发症，无治疗相关死亡、治疗中断、剂量调整或具有临床意义的药物-药物相互作用。1例（1%）肾脏受体出现3级丙氨酸氨基转移酶升高，被认为可能与治疗有关。该患者肝损伤原因的实验室检查未发现异常，肝活检显示非特异性急性肝炎伴中度脂肪变性且无纤维化。

解读：多伦多HCV方案在非肝脏实体器官移植的D+R–受体中预防或快速清除了HCV感染，与匹配的D?R?对照组相比总生存率无差异。这种短疗程方案为标准的移植后抗病毒治疗方案提供了一种实用、成本更低的替代选择，并支持常规使用来自HCV病毒血症供体的器官。

资助：无。

引言

实体器官移植受到器官可用性的限制。来自丙型肝炎病毒（HCV）核酸检测（NAT）阳性供体的器官历史上因存在将病毒传播给HCV阴性受体的风险而被避免使用。直接作用抗病毒药物的问世在HCV各基因型中显示出超过95%的持续病毒学应答率，1已减轻了这一风险，并使评估使用HCV NAT阳性供体器官成为可能。与此同时，北美阿片类药物过量危机增加了HCV NAT阳性器官供体的频率。过量死亡通常发生在年轻且身体健康的个人中；使用可移植器官或许能为这些悲剧和不必要的死亡带来一些慰藉。2,3

研究背景

本研究之前的证据

我们检索了从数据库创建至2024年12月31日的PubMed，使用术语"丙型肝炎"、"器官移植"、"供体阳性受体阴性"、"直接作用抗病毒药物"和"预防"，无语言限制。多项临床试验和前瞻性队列已确立，使用不同疗程的移植后直接作用抗病毒方案，可以安全地将来自丙型肝炎病毒（HCV）病毒血症供体的器官移植给未感染者。标准的8至12周移植后疗程可持续病毒学应答率超过95%，但其疗程会引入与免疫抑制剂的药物-药物相互作用、需要大量门诊协调，以及在某些医疗系统（主要是美国）中与保险相关的延误，这些可能会延长受体的病毒血症。在移植后治疗开始时持续病毒血症和/或高HCV RNA浓度与严重并发症（包括纤维化胆汁性肝炎、复发伴复杂耐药谱以及HCV相关性肾小球肾炎）相关。针对肾脏移植受体的短疗程预防策略，使用2天和4天的索磷布韦-维帕他韦疗程，HCV传播率为7.5–30.0%，突破病例中出现直接作用抗病毒药物耐药。7天的索磷布韦-维帕他韦将HCV传播降低至4%（50例受体中2例），而7天的格卡瑞韦-哌仑他韦（在移植前开始）在一项先导试验中预防了所有10例来自HCV病毒血症供体接受非肝脏实体器官移植受体的HCV感染。也已描述2周和4周的预防方案在小规模、无对照的肾脏移植系列中。我们的概念验证试验中8天的格卡瑞韦-哌仑他韦联合HCV入口阻断剂依折麦布的方案预防或快速清除了所有30例受体的HCV感染。尚未报告HCV核酸检测（NAT）阳性移植与HCV NAT阴性移植相比的长期结局和有效性。

本研究的增值

据我们所知，本研究包括最大规模的HCV NAT阴性受体接受HCV NAT阳性器官（D+R–）并采用短疗程预防抗病毒方案（116例受体，涵盖五种移植类型）的队列，且具有长期随访（中位140周 [IQR 46–212]）。所有116例受体在移植后12周或在最后一次评估时（对于在此时间点前死亡的病例）HCV RNA检测不到，无HCV相关或具有临床意义的治疗相关并发症。匹配队列分析显示，在肾脏、肺和心脏移植中，D+R–与供体阴性、受体阴性（D?R?）受体之间2年总生存率和1年移植物功能无显著差异。本研究还比较了同一方案在临床试验阶段与标准治疗实施期间的结局，并描述了机构采纳的实用策略。

所有现有证据的意义

使用格卡瑞韦-哌仑他韦加依折麦布的短疗程预防方案可可靠地预防或快速清除非肝脏实体器官移植D+R–受体的HCV感染，其结局与D?R?受体相似。与指南推荐的8至12周移植后方案相比，短疗程预防方案可能提供实用和经济方面的优势。由于该疗法可在住院期间完成，因此可以消除对门诊协调和保险授权的依赖，这些曾与延迟治疗及更长病毒血症的并发症相关。药物和监测成本也大幅降低，早期移植后的药物-药物相互作用风险也降低。这些发现支持在接收来自HCV病毒血症供体器官的中心更广泛地采用短疗程预防方案，并为机构实施提供了框架。

早期临床试验确立了使用移植后直接作用抗病毒治疗将HCV NAT阳性供体的器官移植给HCV阴性受体的可行性。THINKER试验报告在20例使用12周格拉瑞韦-帕仑他韦疗程治疗的肾脏移植受体中持续病毒学应答率为100%。4随后一项试验在10例肾脏移植受体中使用相同的方案，在移植前给予第一剂。5所有10例受体在完成治疗12周后HCV RNA检测不到；然而，只有3例（30%）在移植后出现初始可检测的病毒血症，而研究报告在移植后开始直接作用抗病毒药物的受体中几乎普遍出现病毒血症。4,6,7这一发现表明，在移植前开始抗病毒治疗可能预防HCV感染并避免需要治疗已建立的感染。5,8使用HCV NAT阳性供体的器官已扩展至心脏和肺移植，使用8至12周的全基因型方案在移植后早期开始，达到了同样高的持续病毒学应答率。6,7,9,10,11

尽管取得了这些成功，临床实施揭示了标准（8至12周）直接作用抗病毒治疗的重大实际和临床局限性。直接作用抗病毒药物与免疫抑制剂之间的药物-药物相互作用使早期移植后的药物管理复杂化。获得直接作用抗病毒治疗保险授权的延误可能延长受体的病毒血症。12在移植后治疗开始时持续病毒血症和/或高HCV RNA浓度与具有临床意义的并发症（例如，需要长期再治疗的复发伴复杂耐药谱）和HCV相关并发症（包括纤维化胆汁性肝炎，这是急性HCV感染最严重的形式）相关。13,14这些观察结果表明，使用早期、短疗程治疗预防HCV感染可以改善临床结局和可行性。

多伦多HCV方案是作为一种短疗程预防方案开发的，结合格卡瑞韦-哌仑他韦和依折麦布以抑制供体阳性、受体阴性（D+R–）器官移植中的病毒入口和复制。格卡瑞韦-哌仑他韦是一种蛋白酶和NS5A抑制剂组合，因其效力、全基因型活性以及缺乏与钙调神经磷酸酶抑制剂（给予所有移植受体）和胺碘酮（在心胸移植中常用）的临床意义相互作用而被选用。15,16,17依折麦布阻断NPC1L1受体，这是主要的胆固醇摄取途径和关键的HCV入口因子，这提供了一种额外机制来预防早期肝细胞感染。18

多伦多HCV方案首次在一项包括30例肾脏、心脏、肺和肾脏-胰腺移植受体的先导研究中评估，他们接受了一剂术前格卡瑞韦-哌仑他韦加依折麦布，然后移植后七剂，每天一次。所有参与者的HCV感染均被预防或快速治愈。19基于这些发现，该方案被采纳为大学健康网络（多伦多大学附属的多伦多市公立多站点学术健康网络）中来自HCV NAT阳性供体的非肝脏实体器官移植的机构标准治疗；然而，与HCV NAT阴性移植相比的长期结局和有效性仍未明确。

因此，我们旨在报告初始先导试验的长期随访结果以及在大学健康网络采纳多伦多HCV方案作为机构标准治疗后的结局。我们比较了使用此方案治疗的D+R–受体与匹配的供体阴性、受体阴性（D?R?）对照组在肾脏、心脏和肺移植中的生存率和移植物功能。

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研究片段

研究设计与参与者

这项回顾性匹配队列研究在多伦多总医院（大学健康网络，加拿大安大略省多伦多）的一个单一移植中心进行。符合条件的受体是接受来自HCV NAT阳性供体非肝脏实体器官的HCV NAT阴性成年人（年龄≥18岁）。供体年龄70岁或以下，并在器官获取时确认为HCV NAT阳性。受体在移植前确认为HCV NAT阴性，并接受非肝脏实体……

结果

2019年2月4日至2024年12月31日期间，使用72名独特的HCV NAT阳性供体的器官进行了116例D+R–非肝脏实体器官移植，单个供体最多获取五个器官。30例移植（来自18名供体）在初始试验阶段进行，86例（来自54名供体）在2020年1月将多伦多HCV方案采纳为标准治疗后。

共有56例（48%）肾脏、34例（29%）肺、16例（14%）心脏、6例（5%）肾胰腺、4例（3%）

讨论 这项匹配队列分析表明，多伦多HCV方案（包含移植前一次和移植后七次格卡瑞韦-匹布仑韦加依折麦布）预防或迅速清除了所有D+R?非肝脏实体器官移植受者的HCV感染，与匹配的D?R?对照组相比，总体生存率无显著差异。这些结果支持该短程治疗方案作为标准指南推荐的8-12周直接作用的替代方案。

利益声明 JJF获得了吉利德科学公司、艾伯维和Atea的资助和咨询费。所有其他作者声明无竞争性利益。

致谢 初始试点研究19由加拿大健康研究理事会（CIHR）资助。CIHR提供了格卡瑞韦-匹布仑韦和依折麦布，并在初始研究期间提供了方案规定的HCV RNA监测和研究协调。当前分析未获得资助。2020年1月，多伦多HCV方案被采纳为机构方案后，该治疗方案使用机构预算（加拿大安大略省多伦多大学健康网络）和HCV RNA

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