口服缓激肽B2受体拮抗剂 deucrictibant 按需治疗遗传性血管性水肿发作：3期多中心随机双盲安慰剂对照交叉试验

《The Lancet》：Oral deucrictibant for on-demand treatment of hereditary angioedema attacks: a phase 3, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled crossover trial

　　

背景：遗传性血管性水肿（hereditary angioedema, HAE）是一种罕见的缓激肽（bradykinin）介导疾病，能够促进及时给药并提供快速、持续缓解和发作消退的口服按需治疗仍十分缺乏。研究人员评估了 deucrictibant，一种口服缓激肽 B₂ 受体（bradykinin B₂ receptor, B₂R）拮抗剂，用于 HAE 发作按需治疗的有效性和安全性。

方法：RAPIDe-3 是一项3期、双盲、2 × 2交叉试验，在六大洲24个国家59个中心，纳入青少年和成年 HAE 参与者（年龄分别≥12至<18岁和≥18至≤75岁）。符合条件的参与者患有 HAE，包括与已记录遗传变异相关的正常 C₁ 抑制剂（C₁ inhibitor, C₁-INH）者，筛查前最近3个月内至少有2次发作，并且有有效使用传统 HAE 发作按需治疗的经验。参与者按1:1随机分配至两个双盲交叉序列之一，以20 mg口服 deucrictibant 速释胶囊或安慰剂治疗两次发作，顺序为 deucrictibant–安慰剂或安慰剂–deucrictibant，并按年龄和长期预防用药分层。主要终点是症状缓解开始时间，定义为患者总体印象变化（Patient Global Impression of Change, PGI-C）评分至少为“稍好”。在所有接受任何研究药物剂量的参与者中评估安全性。RAPIDe-3 注册于 ClinicalTrials.gov（NCT06343779），研究已完成。

结果：2024年4月4日至2025年9月1日期间，149人接受资格评估，134名符合条件的参与者（10名[7%]青少年和124名[93%]成人）被随机分配。58名（43%）为男性，76名（57%）为女性，中位年龄为38·0岁（四分位距[IQR] 27·0–50·0）。113名参与者治疗了201次发作。主要疗效分析包括88名有配对治疗发作的参与者。其中，47名（53%）为女性，41名（47%）为男性，白人、亚洲人、黑人和美洲印第安人或阿拉斯加原住民分别为60名（68%）、16名（18%）、4名（5%）和1名（1%）。deucrictibant 的症状缓解开始时间显著快于安慰剂，中位时间分别为1·28 h（95% CI 1·05至1·52）和超过12 h（5·82至>12）（p<0·0001）。疲乏是治疗后3天内报告超过1次的唯一不良事件（adverse event, AE）：两名参与者各报告1次事件，其中1次被认为与治疗无关。整个研究中，未发生被评估为严重或重度且与治疗相关的不良事件，也没有不良事件导致治疗中止。

解读：口服 deucrictibant 比安慰剂更快达到症状缓解，且总体耐受性良好。这些结果支持 deucrictibant 作为潜在首个口服缓激肽 B₂ 受体拮抗剂，用于治疗缓激肽介导的血管性水肿发作，包括 HAE，并可能满足对有效、耐受性良好且给药便利选择的需求。

资助：Pharvaris。

论文解读：口服 deucrictibant 按需治疗遗传性血管性水肿发作：3期多中心随机双盲安慰剂对照交叉试验

研究背景：遗传性血管性水肿（HAE）是一种罕见遗传性疾病，特征为反复、不可预测且可能危及生命的血管性水肿发作，给患者带来明显躯体疾病负担和情绪困扰。发作由缓激肽过度产生引起，缓激肽与血管内皮缓激肽 B₂ 受体结合并激活，导致黏附连接破坏，血管通透性增加，以及局部皮下或黏膜下肿胀或两者兼有。HAE 通常由 SERPING1（serpin家族G成员1）基因变异导致 C₁ 抑制剂水平降低（1型）或功能降低（2型）所致；较少见情况下，其表现为可测量的 C₁ 抑制剂水平和功能正常，并可能与其他遗传变异相关，包括编码凝血因子 XII 和纤溶酶原的基因。目前 HAE 发作的多数按需治疗经胃肠外给药，可导致治疗延迟或遗漏。多数治疗通过抑制缓激肽形成发挥作用，从而使缓激肽 B₂ 受体仍可被激肽释放酶-激肽非依赖通路产生的缓激肽激活。唯一获批的口服按需 HAE 治疗仅抑制血浆激肽释放酶，因此 B₂ 受体仍可被非依赖通路产生的缓激肽激活。皮下注射的 B₂ 受体拮抗剂 icatibant 可快速缓解发作症状，但注射部位反应包括疼痛常见，并可导致治疗延迟或放弃。治疗延迟与发作负担和疾病负担增加相关，包括进展为危及生命发作，以及显著情绪困扰和功能损害。因此，开发新型口服治疗以减少及时给药障碍、改善症状控制，符合当前指南推荐。近期血浆激肽释放酶抑制剂 sebetralstat 的临床研究表明口服给药有助于及时治疗发作，但仍需要兼具隐蔽性、便携性和易给药、快速持续效果及良好安全性的口服治疗。正常 C₁ 抑制剂 HAE 亚型也缺乏对照临床试验数据。deucrictibant 是一种强效口服 B₂ 受体拮抗剂，正在开发用于缓激肽介导血管性水肿发作的预防和按需治疗。2期 RAPIDe-1 试验显示，deucrictibant 较安慰剂显著缩短症状缓解开始时间和消退时间，且耐受良好，无安全信号。为进一步确证，研究人员开展了3期 RAPIDe-3 试验，其预设终点符合近期 AURORA Delphi 共识推荐的核心结局，包括症状严重程度变化、进展结束和基于额外治疗需求的治疗反应持续时间。该研究旨在评估口服 deucrictibant 速释胶囊用于青少年和成人 HAE 发作按需治疗的有效性和安全性。该论文发表在《The Lancet》。

关键技术与方法：RAPIDe-3 是3期、随机、双盲、安慰剂对照、2 × 2交叉试验，在24个国家59个中心开展。样本队列来源为149名评估者中134名合格 HAE 参与者，包括10名青少年和124名成人；113名治疗至少1次发作，主要疗效分析集为88名有配对发作参与者。参与者为≥12至<18岁青少年和≥18至≤75岁成人，筛查前3个月内至少2次发作，并有传统按需治疗经验。随机1:1分配至 deucrictibant–安慰剂或安慰剂–deucrictibant 序列，按年龄和长期预防用药分层。研究药物为20 mg口服 deucrictibant 速释胶囊或安慰剂。使用电子患者报告结局（ePRO）记录症状，主要终点为 PGI-C 至少“稍好”连续两个时间点、12小时内。安全性分析所有接受至少一剂者。

研究结果：在参与者与发作方面，2024年4月4日至2025年9月1日，149人接受资格评估，134名合格参与者被随机分配，其中10名（7%）青少年和124名（93%）成人；58名（43%）男性，76名（57%）女性，中位年龄38·0岁（IQR 27·0–50·0）。113名参与者治疗201次发作。主要疗效分析集包括88名有配对治疗的参与者，共176次发作。在主要终点方面，通过 PGI-C 评估，deucrictibant 治疗发作的症状缓解开始时间显著快于安慰剂，中位时间为1·28 h（95% CI 1·05至1·52）对超过12 h（5·82至>12），p<0·0001；4小时达到症状缓解的发作比例为83%对28%，p<0·0001。在 PGI-C 和 PGI-S 次要终点方面，deucrictibant 较安慰剂更快达到实质性症状缓解、发作严重程度降低、完全症状消退和症状进展结束；中位时间分别为实质性症状缓解2·85 h对超过12 h、严重程度降低2·41 h对超过12 h、完全症状消退11·95 h对超过48 h、进展结束17·47 min对228·67 min，所有 p<0·0001。24小时内使用传统按需治疗作为救援药物的比例为9%对44%，p<0·0001；24小时单次给药达到完全症状消退的比例为60%对15%，p<0·0001。在 AMRA（angioedema symptom rating scale）终点方面，deucrictibant 也较安慰剂更快达到实质性症状缓解、几乎完全或完全症状消退和进展结束，所有 p<0·0001；中位时间分别为3·37 h对超过12 h、6·94 h对超过24 h、25·25 min对272·09 min。在敏感性和亚组分析方面，113名至少治疗1次发作参与者的预设敏感性分析与主要分析一致；按年龄、HAE 类型、是否联用长期预防、发作部位和严重程度定义的亚组结果一致。两名正常 C₁ 抑制剂 HAE 参与者各接受1次 deucrictibant 治疗，症状缓解开始时间分别为1·53 h和0·84 h。在安全性方面，deucrictibant 组24%和安慰剂组17%参与者报告治疗中出现的不良事件；治疗后3天内报告者分别为15%和2%。疲乏是 deucrictibant 组3天内唯一在超过1名参与者中报告的事件，共2名参与者报告，其中1次被认为与治疗无关。未发生治疗相关严重或重度不良事件，无不良事件导致治疗中止，无治疗中出现的不良事件需要紧急揭盲。未报告胶囊吞咽困难，包括喉部发作；腹部症状参与者中未报告研究药物给药后呕吐。严重或重度事件均被认为与研究药物无关。在药代动力学方面，10名青少年非发作状态单次胶囊后，平均血浆水平在15分钟内达到估计提供85%最大反应的浓度（EC₈₅）13·8 ng/mL，并维持至至少最后测量时间点8 h。

讨论部分总结：该3期试验达到主要终点和全部11个次要疗效终点。口服 deucrictibant 使发作症状进展结束、症状缓解和完全症状消退显著快于安慰剂，多数发作以单次胶囊得到充分控制。deucrictibant 总体耐受良好，无治疗中止或安全信号。结果按年龄、地理位置、HAE 类型、联用长期预防以及发作严重程度和部位定义的临床相关亚组均一致。研究人员指出，快速治疗效应对于限制症状进展和严重程度、加速恢复至关重要；RAPIDe-3 将症状进展结束作为预设终点，是 HAE 按需治疗试验中的首次。进展结束在18分钟内达到，与 deucrictibant 速释胶囊药代动力学一致，15分钟内超过治疗暴露阈值浓度（EC₈₅），此前在成人中显示并在该试验青少年中确认。症状缓解开始中位时间为1·28 h，而安慰剂超过12 h。与600 mg口服 sebetralstat 的独立试验比较，使用同一 PGI-C 终点定义，其症状缓解开始中位时间为1·79 h至2·0 h，安慰剂为6·72 h至超过12 h；但试验设计和工具差异阻止直接比较。完全发作消退按 PGI-S 评估，deucrictibant 中位11·95 h，安慰剂超过48 h；按 AMRA 定义的几乎完全或完全症状消退（单项 AMRA 评分≤10），约一半发作在6·94 h达到微小至无表现，安慰剂超过24 h。使用相同 PGI-S 完全症状消退定义，600 mg sebetralstat 治疗发作达到中位24 h或更长时间，安慰剂超过24 h。在另一试验中，皮下 B₂ 受体拮抗剂 icatibant 达到几乎完全消退的中位时间为8·5 h，安慰剂19·4 h。有效治疗还需持续效果而不复发或恶化，有时需重复给药。deucrictibant 在12小时内第二胶囊使用率为17%，传统按需治疗救援使用率为7%，而安慰剂分别为67%和36%。在 sebetralstat 3期研究中，39·8%发作使用第二剂600 mg sebetralstat，安慰剂56·0%；12小时内救援药物使用率8·6%，安慰剂25·0%。能够快速自行给药、疗效可靠且单次胶囊完全症状消退率高的治疗可能改善患者结局和治疗体验。该研究显示 deucrictibant 对多种 HAE 亚型具有快速持续效果。两名携带纤溶酶原基因变异的正常 C₁ 抑制剂 HAE 参与者各1次 deucrictibant 治疗显示有希望的反应，但数据集小且无安慰剂对照，不能进一步推测。基于作用机制和 HAE 亚型亚组分析，预期 deucrictibant 对正常 C₁ 抑制剂且出现缓激肽介导症状的 HAE 患者发作具有一致治疗效果。与抑制缓激肽产生不同，拮抗 B₂ 受体可直接在受体水平抑制缓激肽活性，不论其产生通路；抑制信号可使黏附连接重新封闭并逐步消退积聚的间质液。deucrictibant 总体耐受良好，未发现安全信号；研究者评估为治疗相关的不良事件包括 deucrictibant 组各1次消化不良、疲乏、嗜睡、脑雾、头痛和困倦，安慰剂组1次瘙痒，这些表现常与 HAE 发作相关。总体上，这些发现确认了口服 deucrictibant 的安全性特征，并与皮下 B₂ 受体拮抗剂 icatibant 的临床经验一致，但除外注射部位反应。研究中无参与者报告吞咽困难或服用 deucrictibant 速释胶囊障碍，也无腹部症状参与者报告 deucrictibant 摄入后呕吐。虽然 deucrictibant 与 icatibant 靶向 B₂ 受体机制相同，但药代动力学不同：deucrictibant 平均消除半衰期约5·1 h，icatibant 约1·5 h；单次20 mg口服 deucrictibant 速释胶囊后0·5 h平均最大血浆浓度约243 ng/mL，单次30 mg皮下 icatibant 后0·75 h约979 ng/mL；deucrictibant 20 mg单次给药后15–30分钟内达到 EC₈₅ 13·8 ng/mL，并维持8 h或更长，icatibant 的 EC₈₅ 估计为54 ng/mL；体外试验提示 deucrictibant 对人 B₂ 受体效力约为 icatibant 的20倍。全球 RAPIDe-3 试验提供了广泛地理和种族代表性。局限性包括：由于疾病罕见和发作特征不可预测，缺乏按部位和严重程度的发作分层，因此安慰剂组观察到更高比例的严重发作；正常 C₁ 抑制剂 HAE 参与者仅记录2次非配对发作；未纳入严重喉部发作，这与其他安慰剂对照按需 HAE 治疗研究一致。正在进行的 RAPIDe-2 开放标签扩展将提供 deucrictibant 治疗喉部发作和正常 C₁ 抑制剂 HAE 患者发作的更多证据。需要进一步研究患者偏好和不同口服按需治疗对临床结局的影响，包括每剂给药片数。

研究结论翻译：这项3期试验结果表明，口服 deucrictibant 速释胶囊对多种亚型 HAE 发作的按需治疗具有快速、持续疗效和良好耐受性。一种有效且安全性良好的口服按需治疗选择可能解决缓激肽介导血管性水肿管理中的关键未满足需求，包括按指南推荐改善症状控制。