桥本甲状腺炎：二十年回顾

《The Lancet Diabetes & Endocrinology》：Hashimoto's thyroiditis: two decades on

　　

摘要

桥本甲状腺炎是碘充足地区原发性甲状腺功能减退症最常见的原因，其特征为免疫介导的甲状腺滤泡细胞损伤。其病理生理过程涉及遗传易感性、环境暴露和表观遗传修饰之间的相互作用，这些因素破坏免疫耐受，促进T细胞介导的甲状腺损伤及甲状腺自身抗体的产生。该病可从甲状腺功能正常的自身免疫状态进展为亚临床甲状腺功能减退症和临床显性甲状腺功能减退症，病程存在较大变异性。临床表现随甲状腺功能障碍程度和炎症活动性而异。诊断依赖于临床评估、甲状腺功能检测、甲状腺自身抗体测定，并在必要时进行超声检查。治疗以左甲状腺素替代治疗临床显性甲状腺功能减退症为中心，对亚临床疾病采取个体化方法。甲状腺切除术仅保留给特定适应症，而新兴的免疫调节策略仍处于研究阶段。本综述综合了近二十年来桥本甲状腺炎在流行病学、自然史、病因病理、诊断和治疗方面的发展，并探讨了新兴的机制见解和精准医学方法，这些方法可能为未来的疾病改变性治疗提供参考。

引言

"在新创造的术语'甲状腺淋巴瘤样变'下，我指的是一种淋巴元素的增殖，伴有淋巴滤泡形成，以及在切除的甲状腺组织中可以看到的一定程度的实质和间质变化。淋巴结节大小为0·5–2·5毫米，形成圆形的、结节状的淋巴样元素聚集。淋巴样细胞往往以这样的方式排列，使得在横切面上形成同心圆环。"¹

以上引述的观察结果最初由Hakaru Hashimoto（1881–1934）于1912年根据对日本福冈四名女性长达6年的随访研究得出。¹ 该引述代表了淋巴瘤性甲状腺炎（甲状腺淋巴瘤）的首次描述，这是一种以弥漫性甲状腺肿和淋巴细胞浸润为特征的慢性淋巴细胞性甲状腺炎形式。显微图像显示大量具有生发中心的淋巴滤泡、腺体滤泡的弥漫性嗜酸性变，以及新生结缔组织的形成。该病现在被认为是慢性自身免疫性甲状腺炎谱系的一部分，但在长达二十年的时间里被错误地认为是Riedel甲状腺炎的早期阶段。1931年，克利夫兰诊所的Allen Graham及其同事报告了类似病例并引入了"桥本甲状腺炎"这一术语，从而使桥本甲状腺炎作为一种独立疾病获得了认可。²

尽管在当代文献中广泛使用"桥本甲状腺炎"这一术语，但慢性自身免疫性甲状腺炎是更广泛的疾病实体，既包括甲状腺肿型也包括萎缩型。历史上，桥本甲状腺炎被称为甲状腺肿型（甲状腺淋巴瘤），而萎缩型被称为萎缩性甲状腺炎或Ord病。两种表型都具有甲状腺自身免疫的特征，主要区别在于甲状腺体积而非潜在发病机制。基于人群的数据支持这样一种观点，即甲状腺肿和萎缩代表单一疾病谱的表型极端，而非不同的实体。³ 因此，桥本甲状腺炎（慢性自身免疫性甲状腺炎）越来越多地被提及，并倾向于被视为一种临床表现和形态学表达各异的自身免疫疾病。

在这一慢性自身免疫性甲状腺炎谱系中，已识别出几种临床病理变异，包括纤维化变异型、IgG4相关变异型和青少年型。在慢性自身免疫性甲状腺疾病谱系中的相关自身免疫性甲状腺疾病包括无痛性甲状腺炎（散发性和产后型）以及通常被称为"桥本甲亢"的短暂甲状腺功能亢进表现。所有形式在病理学上以血液单核细胞（主要是淋巴细胞）浸润甲状腺间质为特征。甲状腺细胞发生萎缩或转化为较大的、线粒体丰富的滤泡细胞类型，称为Hürthle细胞。

1956年，Rose和Witebsky表明，用弗氏佐剂将兔子免疫以同源甲状腺提取物，会产生类似于桥本甲状腺炎的情况，并产生抗甲状腺球蛋白（Tg）抗体。⁴ 同年，Roitt及其同事在桥本甲状腺炎患者中发现血清Tg抗体浓度高，⁵ 一年后，Trotter及其同事在甲状腺微粒体匀浆中鉴定出第二种甲状腺自身抗原，不同于Tg，被称为甲状腺微粒体抗原。⁶ 1985年，Portmann及其同事和Czarnocka及其同事将该抗原鉴定为甲状腺过氧化物酶（TPO）。^{7, 8}

由于桥本甲状腺炎的发病率和社会认知度上升，迫切需要更好地了解该病。本综述旨在综合桥本甲状腺炎过去20年的发展，并增强我们对潜在疾病机制和治疗策略的理解。本综述还讨论了基于桥本甲状腺炎遗传因素的治疗选择、未来方法和预防措施。

章节片段

流行病学

桥本甲状腺炎是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，是甲状腺功能减退症的首要原因，也是最常见的自身免疫性内分泌疾病。⁹ 自1962年以来，桥本甲状腺炎的发病率一直在稳步上升。¹⁰ 估计桥本甲状腺炎的发病率为每1000人中0·3–1·5例/年，有证据表明过去约三十年有所增加，尽管改善的检测和认知可能部分解释了这一现象。

遗传学和表观遗传学

桥本甲状腺炎是一种器官特异性自身免疫疾病，由遗传易感个体中的多种环境和免疫因素触发，涉及的确切机制尚不清楚。²⁴ 然而，已认识到可预防的环境因素可能作为触发因素，发挥表观遗传效应，并有助于自身免疫性甲状腺炎的发生发展。^{24, 25, 26} 一项针对丹麦健康双胞胎的研究估计，遗传因素占73%。

代谢组学和脂质组学

桥本甲状腺炎以复杂的代谢紊乱为特征。代谢组学和脂质组学的进展为理解桥本甲状腺炎患者甲状腺激素作用提供了见解。¹¹³ 在一项通过液相色谱-串联质谱分析的小鼠研究中，鉴定出1054种脂质代谢物，其中247种差异表达：165种上调，82种在桥本甲状腺炎组下调。¹¹⁴ 上调的代谢物是

桥本甲状腺炎的自然史

桥本甲状腺炎的自然史经历不同的免疫学化和生化阶段（图2）。^{116, 117} 在遗传易感个体中，例如有自身免疫性甲状腺疾病家族史者，早期免疫激活发生在任何明显的血清学变化之前。研究表明，即使是在甲状腺功能正常、抗体阴性的个体中，巨噬细胞和树突状细胞也存在功能失调。¹¹⁸ 体液自身免疫的发作以TPO抗体和

临床方面

桥本甲状腺炎的临床表现反映其自然进展，受甲状腺破坏程度和激素缺乏的影响。在甲状腺功能正常期，甲状腺功能检查在参考范围内，但甲状腺抗体存在，大多数个体不显示任何临床症状。然而，流行病学研究表明，这些个体可能有较高的慢性疲劳、注意力差和神经紧张发生率，

诊断方法

桥本甲状腺炎的诊断基于整合临床特征、甲状腺功能检查、甲状腺抗体评估和特征性影像学发现。对于没有提示其他病因的临床特征的甲状腺功能减退症患者，可假定为桥本甲状腺炎，因为在碘充足人群中它是原发性甲状腺功能减退症的首要原因。¹³⁷ 因此，包括国家卫生与临床优化研究所¹³⁸在内的几位专家，

治疗

治疗重点是激素纠正和预防甲状腺功能减退症相关并发症，而非直接改变潜在的自身免疫过程。尽管左甲状腺素是甲状腺功能减退症的一线治疗药物，可能会随时间减少甲状腺自身抗体滴度，特别是在临床显性甲状腺功能减退症患者中，^{148, 149} 但它不代表改变疾病的治疗，并且未显示能逆转潜在的淋巴细胞浸润或自身免疫性破坏

预后

桥本甲状腺炎的预后通常良好，特别是在早期识别甲状腺功能减退症并充分使用左甲状腺素治疗时。疾病进展具有异质性，范围从稳定的甲状腺功能正常到数年内逐渐甲状腺衰竭。TSH浓度升高、高TPO抗体滴度、女性和甲状腺超声低回声与进展为临床显性甲状腺功能减退症的风险增加相关。²¹³

未来展望

受其病理生理机制和分子生物标志物的启发，桥本甲状腺炎过程中新兴的治疗趋势可能实现个性化治疗。桥本甲状腺炎的未来研究预计将重点关注整合遗传学、表观遗传学、免疫表型分析、代谢组学和微生物组分析的精准医学方法，以更好地表征疾病异质性和预测疾病进展。Th17–Treg

检索策略和纳入标准

我们于2005年1月1日至2026年4月20日对MEDLINE、Web of Science、Cochrane对照试验中央登记册和Google Scholar进行了全面的文献检索，无语言限制，辅以参考文献列表的手工筛查。检索词包括"桥本甲状腺炎"和/或"自身免疫性甲状腺炎"和/或"慢性淋巴细胞性甲状腺炎"。在标题和摘要筛选后，对潜在相关的全文章节进行评估并去重。

利益声明

我们声明没有利益冲突。

致谢

我们感谢放射科医生Emmanouil Petropoulos博士，他提供了两张桥本甲状腺炎的图像。

Leonidas H Duntas|Grigoris Effraimidis

雅典国立卡波迪斯特里安大学，Evgenideion医院，内分泌、糖尿病和代谢科，雅典，希腊