低剂量IL-2在新诊断1型糖尿病患者中的疗效与安全性（DIABIL-2）：一项双盲、多中心、随机、安慰剂对照的2b期临床试验

《The Lancet Diabetes & Endocrinology》：Efficacy and safety of low-dose IL-2 in people with newly diagnosed type 1 diabetes (DIABIL-2): a double-blind, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial

摘要

背景

1型糖尿病是由于免疫系统介导的胰腺β细胞破坏所致，部分由调节性T细胞（Treg）功能不足驱动。我们此前已证明，低剂量白介素-2（IL-2）可在1型糖尿病患者中选择性激活Treg。本研究旨在评估低剂量IL-2在保护残余胰腺β细胞功能方面的疗效，并选择该患者人群的最佳给药方案。

方法

本研究为一项双盲、多中心、随机、安慰剂对照的2b期临床试验，在比利时、法国、德国、瑞士和荷兰的19家学术医疗中心开展。合格参与者年龄为6至35岁；已确诊1型糖尿病；接受胰岛素治疗不足3个月；且峰值C肽浓度至少为0·2 pmol/mL。参与者按1:1:1比例随机分配至A方案维持疗程、B方案维持疗程或安慰剂组（在每个方案内IL-2与安慰剂的分配比例为2:1），并按青春期发育阶段分层（Tanner评分≤4的儿童和青少年为第1层，Tanner评分≥5的成年人为第2层）。两种方案均以诱导疗程开始，即连续5天（第1至5天）每日一次皮下注射，随后进入维持疗程，自第15天至第351天，每2周注射一次（A方案）或每周注射一次（B方案）。成年人每次注射100万IU，儿童和青少年每次注射0·5百万IU/m2。主要终点为混合膳食耐量试验中0至120分钟血清C肽曲线下面积（AUC）从基线至第12月的变化，采用意向性治疗人群分析。本试验已在ClinicalTrials.gov注册，编号NCT02411253（已完成）。

结果

2015年6月18日至2020年11月19日期间，共评估159人的入组资格，其中18人不满足条件，141人入组（A方案随机分配48人，B方案46人，安慰剂组47人）。第1层有66名参与者，第2层有75名参与者。141名参与者中有125人（89%）完成研究，16人（11%）提前终止参与。54名（38%）参与者为女性，87名（62%）为男性。对于第12月对数转换后的C肽AUC，总体人群中安慰剂组与IL-2组之间无统计学显著差异（几何平均比值1·06 [95% CI 0·56至2·01]；p=0·85），分别单独考虑每种方案及按青春期发育状态分析时结果相似。在治疗开始后不久观察到显著的Treg扩增，第5天达到峰值，IL-2组校正均值为1·31（1·24至1·37），安慰剂组为1·04（0·95至1·14）（差值–0·27 [–0·38至–0·15]）。低剂量IL-2在所有年龄组和给药方案中耐受性良好。安慰剂组46名参与者中有9人（20%）报告严重不良事件，IL-2组94名参与者中有9人（10%）报告严重不良事件；每组各有1例被认为可能与治疗有关。

解释

尽管Treg的显著扩增证实了靶点的有效参与，低剂量IL-2未能保护新诊断1型糖尿病患者的β细胞功能。诊断时的炎症环境可能过于强烈，使得该单药治疗不足以奏效，但观察到的安全性特征和已确认的生物学活性支持在更早的疾病阶段或联合策略中进一步研究低剂量IL-2。

资金

Assistance Publique-H?pitaux de Paris（欧洲研究网络）、ILTOO Pharma及Investissements d'Avenir计划。

翻译

摘要的法语翻译请参见补充材料部分。

引言

1型糖尿病是一种慢性自身免疫性疾病，其特征是自身反应性T淋巴细胞选择性破坏胰岛素产生的胰腺β细胞，导致胰岛素绝对缺乏并终生依赖外源性胰岛素治疗。其基础病理生理机制是遗传易感性、环境触发因素与免疫失调之间的复杂相互作用，最终导致β细胞自身免疫反应。1,2 1型糖尿病的发病率在全球范围内持续上升，尤其是儿童和青少年人群。3 尽管胰岛素制剂和给药方式以及血糖监测技术取得了进展，维持正常血糖对大多数患者而言仍然具有挑战性，且无法预防长期微血管和大血管并发症。? 因此，亟需针对基础自身免疫过程、以保护残余β细胞功能为目标的疾病改变疗法。

研究背景

本研究前的证据

我们检索了PubMed和ClinicalTrials.gov上从数据库建立至2025年7月31日发表的研究，检索词为"低剂量白介素-2"、"调节性T细胞"和"1型糖尿病"。我们纳入了1型糖尿病患者及相关自身免疫性疾病的临床试验，其中使用IL-2刺激调节性T细胞（Tregs）。以往研究已表明，低剂量IL-2可在人类中选择性扩增Tregs，且在40多种自身免疫性和炎症性疾病中显示出良好的安全性特征。在成人和儿童1型糖尿病患者的早期阶段研究显示，Treg呈剂量依赖性扩增，并提示可能保留β细胞功能。迄今为止，尚无2b期或3期随机对照试验评估低剂量IL-2在保护新诊断1型糖尿病患者的β细胞功能方面的临床疗效。

本研究的增值价值

DIABIL-2是首个评估低剂量IL-2在保护新诊断1型糖尿病患者内源性胰岛素产生方面疗效的随机、双盲、安慰剂对照2b期临床试验。低剂量IL-2在各年龄组和给药方案中诱导Treg频率持续升高约20%，证实了靶点的充分参与，但未产生统计学显著改善C肽分泌或其他代谢结局的效果，相较于安慰剂无差异。这些发现表明，低剂量IL-2达到了预期的生物学效应，但单纯刺激Treg不足以对抗1型糖尿病诊断时占主导地位的强大自身免疫活动。

所有可用证据的启示

低剂量IL-2安全性良好且具有生物学活性，但作为单药治疗不足以保护新诊断1型糖尿病患者的β细胞功能。这一发现并不排除其在联合策略中的疗效（例如，序贯方案，即先控制自身免疫性炎症爆发，再启动低剂量IL-2以巩固免疫调节）。我们的结果不应掩盖低剂量IL-2作为预防策略的理论依据。现有证据支持继续研究低剂量IL-2（单独或联合使用）在无症状1型糖尿病人群中的应用，以及在序贯方案中对新诊断患者的应用。

过去四十年来，已探索了多种免疫治疗策略用于诊断后3个月内的新发1型糖尿病患者，旨在延缓β细胞破坏。早期尝试集中于使用环孢素等药物进行广谱免疫抑制，这些药物显示出部分保留C肽浓度的效果，但伴随大量毒性，限制了长期使用。? 近期试验测试了针对特定免疫通路的单克隆抗体，包括抗CD3?、抗CD20?或CTLA4-Ig?。尽管其中一些药物显示出暂时性保留β细胞功能的效果，但其获益较为有限，通常伴随免疫相关不良事件，如输液相关反应和感染。

2023年，调节性T细胞（Tregs）作为一种治疗选择崭露头角，旨在恢复致病性效应T细胞与保护性调节机制之间的自然平衡，同时不损害宿主免疫功能。Tregs对维持免疫耐受和防止自身免疫反应至关重要。? 在1型糖尿病中，已有Treg数量、表型或功能缺陷的报道，提示免疫调节失败，使得致病性β细胞特异性自身反应性T细胞得以激活和扩增。1 动物模型为Tregs的保护作用提供了有力的证据。在非肥胖糖尿病小鼠中，采用Treg过继转移可预防糖尿病，而其耗竭则加速疾病发作；1? 此外，用低剂量白介素-2（IL-2）刺激Tregs可防止糖尿病发作，11 糖尿病发作后的短期5天治疗可使30%的小鼠出现长期缓解和正常血糖。12

低剂量IL-2是Tregs的特异性刺激剂。尽管IL-2最初被鉴定为一种T细胞生长因子，促进效应T细胞增殖，并最初在高剂量下作为抗癌药物开发，但后续研究揭示了其在Tregs存活、增殖和功能维持方面的悖论性但主导性作用。13 IL-2与其高亲和力受体（由CD25、CD122和公共γ链CD132组成）结合，Tregs组成性表达高水平CD25，对IL-2极其敏感，即使是在不足以激活效应T细胞的低水平下也是如此。1? 这种差异性敏感性构成了低剂量IL-2治疗的基础，即选择性扩增和激活体内的Tregs，而不引起效应T细胞增殖或相关免疫毒性。13 低剂量IL-2的初步研究首先在丙型肝炎病毒引起的血管炎患者中报告了Treg扩增，1? 以及在移植物抗宿主病患者中，1? 显示出令人满意的安全性和早期疗效信号。这些结果促成了IL-2在多种炎症性和自身免疫性疾病中的广泛研究，目前这些试验仍处于早期阶段，因此尚无法对疗效得出确定性结论。1?,1?,1?,2?,21,22,23

我们首先在一项已在诊断的确立的1型糖尿病成人中进行的双盲、安慰剂对照、1/2期随机试验中，评估了五种每日递增剂量IL-2注射的诱导疗程。1?,1? 基于这些结果，我们在新诊断1型糖尿病儿童中进行了一项第二项随机、双盲、安慰剂对照的剂量探索1/2期研究，该研究确认了剂量依赖性的长期Treg扩增，并提示与安慰剂相比，胰岛素产生可能得到更好的保护，这与Treg扩增有关。2? 这两项研究为本DIABIL-2 2b期试验提供了依据，旨在评估低剂量IL-2在保护新诊断1型糖尿病患者内源性胰岛素产生方面的疗效和安全性。

基于我们的剂量探索研究，1?,1?,2? 我们选择了每次注射100万国际单位（IU）的剂量，该剂量在1型糖尿病人中安全，且能特异性地扩增和激活Tregs而不刺激效应T细胞。在DIABIL-2中，我们旨在评估低剂量IL-2在保护残余胰腺β细胞功能方面的疗效，并为该患者人群选择最佳给药方案。

片段

研究设计与参与者

本研究为一项双盲、多中心、随机、安慰剂对照的2b期临床试验，在比利时、法国、德国、瑞士和荷兰的19家学术医疗中心开展（附录2第3页）。合格参与者年龄为6至35岁；根据美国糖尿病协会标准确诊1型糖尿病，并通过存在至少一种与胰岛细胞抗原相关的糖尿病自身抗体（胰岛细胞抗体、谷氨酸脱羧酶、胰岛

结果

2015年6月18日至2020年11月19日期间，共评估159人的入组资格，其中18人不满足条件，141人入组（意向性治疗人群：A方案IL-2随机分配48人，B方案IL-2 46人，A和B方案安慰剂组47人；图1）。第1层（Tanner评分≤4的儿童和青少年）有66名参与者，第2层（Tanner评分≥5的成年人）有75名参与者。141名参与者中有125人（89%）完成研究，16人（11%）提前终止参与。

讨论

据我们所知，DIABIL-2是首个评估低剂量IL-2在保护新诊断1型糖尿病患者β细胞功能方面疗效的双盲、多中心、随机、安慰剂对照2b期临床试验。尽管观察到显著且持续的Treg扩增，证实了靶点的充分参与，但在总体人群中，相较于安慰剂，低剂量IL-2未导致第12月刺激性C肽AUC的统计学显著改善，且两种方案均无差异。

利益声明

DK和MR是名为"基于IL-2的治疗"专利（OEB 11 305269·0）的共同发明人，该专利属于其所在公共机构，两人同时为ILTOO Pharma股东，该公司是该专利的独家许可人。其他所有作者均声明无利益冲突。

致谢

本研究由Assistance Publique-H?pitaux de Paris（欧洲研究网络资助305380）、ILTOO Pharma（提供IL-2）和Investissements d'Avenir计划（ANR-16-RHUS-0001；Recherche Hospitalo-Universitaire iMAP）资助。我们感谢参与本研究的患者和DIABIL-2研究者成员。我们感谢生物治疗临床研究单位的所有工作人员，特别是：负责项目管理和Recherche协调工作的Caroline Aheng。

Michelle Rosenzwajg | Agnès Hartemann | Marine Halbron | Chloé Amouyal | Charles Thivolet | Vincent Rigalleau | Pierre Fontaine | Brigitte Mignot | Rachel Reynaud | Jean-Claude Carel | Elise Bismuth | Caroline Storey | Karine Bourdet | Emmanuel Sonnet | Sabine Baron | Marc Nicolino | Kevin Perge | Lucy Chaillous | Laurence Kessler | Marie Mansilla | Bassirou Mboup

免疫学-免疫病理学-免疫治疗科，Sorbonne Université，INSERM UMR_S 959，Pitié-Salpêtrière医院，Assistance Publique-H?pitaux de Paris（AP-HP），巴黎，法国