2型糖尿病的疾病修饰结局：修正的德尔菲法

《The Lancet Diabetes & Endocrinology》：Disease modification outcomes in type 2 diabetes: a modified Delphi

　　## 摘要2型糖尿病是一种异质性、进行性的慢性疾病，其管理传统上侧重于血糖控制和心血管危险因素，而非改变疾病的长期轨迹。越来越多的证据表明，疾病的进展和并发症可能具有可修饰性，但缺乏疾病修饰的核心结局集限制了试验设计和干预措施比较。为解决这一空白，我们按照COMET指南，通过改良德尔菲法开发了2型糖尿病疾病修饰的核心结局集。候选结局从文献中识别，并由一个由临床医生、研究人员和2型糖尿病患者组成的国际多学科指导小组进行完善。经过两轮涉及医疗专业人员、研究人员和患者的德尔菲调查（第一轮n=233；第二轮n=79），就涵盖11个领域的35个结局达成了共识。该框架旨在支持结局选择、试验间的一致性、干预措施比较以及2型糖尿病疾病修饰策略的评估。## 引言2型糖尿病是一种进行性慢性疾病，其特征为β细胞功能恶化和胰岛素抵抗加重，从而导致微血管和大血管疾病风险增加。1 2型糖尿病的管理包括控制多种危险因素，如血糖、血压和脂质水平，以及减少过多的脂肪。2,3,?,? 然而，研究表明，疾病的长期进展并非不可避免，通过生活方式、药物和代谢手术干预，2型糖尿病是有可能缓解的，尤其是在疾病的早期阶段。?,?,?多年来，随着潜在机制和治疗选择的确立，慢性病管理发生了实质性演变，从症状控制转向器官保护，并日益强调个性化治疗。此外，过去十年间，2型糖尿病的治疗选择发生了巨大变化，关注点从血糖和心血管危险因素扩展至身心福祉和身体功能，并纳入了减肥效果显著改善的治疗药物。新型疗法的引入，既能支持降血糖以预防微血管并发症，又能控制多种危险因素，已促使诊疗范式向器官保护乃至疾病修饰转变。1生活方式干预、代谢手术和降血糖疗法可修饰与2型糖尿病相关的特定病理生理机制，如改善胰岛素抵抗和β细胞功能。?,1?,11 2型糖尿病是多种病理生理紊乱的结果，目前已有多种新型药物可用，还有更多药物正在研发中，这些药物可以改善胰岛素敏感性、阻止胰岛β细胞功能障碍的进展、减少过多的脂肪和微血管及大血管并发症，并改善健康相关生活质量（HRQoL）。12 疾病修饰是一个新概念，指的是能够改变疾病进展并预防并发症的干预措施。通过针对病理生理通路和机制，某些治疗被认为具有疾病修饰作用。13然而，疾病修饰可能有更广泛的定义，不仅包括疾病进展，还包括死亡率和HRQoL。疾病修饰在一些疾病中已得到充分确立，包括风湿性疾病、自身免疫性疾病、神经疾病和血液系统疾病。13,1?,1?,1?,1? 鉴于近期关于具有疾病修饰潜力的器官保护性疗法的证据基础，2型糖尿病的疾病修饰目前是可以实现的。2型糖尿病患病率的上升、其侵袭性表型、快速疾病进展和并发症进一步强化了疾病修饰的必要性。1? 若缺乏疾病修饰，未来快速累积多种慢性疾病（共病）的风险将很高。1? 定义疾病修饰还可以改善未来临床试验结局的设计，从临床和患者两个角度明确有意义的变化是什么。因此，让2型糖尿病患者参与以患者为中心的试验设计至关重要，以确保所选结局反映对2型糖尿病患者最重要的优先事项。患者与研究人员的合作也有望增强试验的可信度和可接受性，提高潜在参与者的参与意愿。尽管已有证据表明2型糖尿病具有进行性特征以及改善疾病进展和缓解的干预措施，但疾病修饰往往尚未融入2型糖尿病患者的日常管理中。虽然历史上大多数关于2型糖尿病管理的监管批准和指南都以血糖管理为中心，1? 但一些监管机构临床指南团体正日益认识到某些疗法影响2型糖尿病长期轨迹的潜力，超越单纯的降血糖。例如，近期NICE指南2? 建议在40岁前诊断出2型糖尿病的成人早期联合使用缓释二甲双胍和SGLT2抑制剂，同时考虑加用GLP-1受体激动剂，因其具有更大的血糖控制和器官保护益处。此类建议凸显了向更早、更积极干预策略的转变，这些策略可能有改变疾病进展，并将疾病修饰作为2型糖尿病的重要治疗目标加以考虑。然而，疾病修饰的明确定义和框架在研究和临床环境中仍存在异质性。几个国家的疾病管理项目已纳入针对血糖控制、心血管风险和糖尿病相关并发症的系统监测和干预。虽然当代临床指南、监管框架和疾病管理项目日益纳入超越血糖控制的结局指标，但它们主要是为指导临床护理而非评估疾病修饰而制定的。据我们所知，此前尚无框架专门确定用于评估2型糖尿病疾病修饰的结局指标。由于缺乏2型糖尿病疾病修饰结局框架，在试验设计、结局选择和干预措施比较方面仍存在空白。因此，我们进行了改良德尔菲法以开发2型糖尿病疾病修饰的核心结局集。认识到2型糖尿病疾病修饰概念的复杂性，本研究旨在通过提出一个初始结局框架来激发讨论并挑战现有思维，该框架需要通过未来研究进一步细化、验证和评估。## 方法一个由具有2型糖尿病、肥胖、心血管疾病、肾脏疾病、肝脏疾病和结局研究专业知识的临床医生和研究人员组成的国际多学科指导小组，首先界定了2型糖尿病疾病修饰的范围（附录第7页）。指导小组同意，2型糖尿病的2型糖尿病疾病修饰不应仅限于逆转潜在病理生理改变，还应纳入临床结局的持续改善。## 结果共有271名参与者完成了第一轮调查，其中包括45名2型糖尿病患者和226名医疗专业人员及研究人员。38名参与者提供了不完整回答（回复率<50%），被予以剔除。2型糖尿病患者的不完整率（5例，占45例中的11%）与医疗专业人员及研究人员（33例，占226例中的15%）相似。最终第一轮样本包括233名参与者，其中40名2型糖尿病患者（表1）以及……## 讨论我们确定了与2型糖尿病患者疾病修饰概念相关的结局指标。总体而言，就11个领域的35个结局的纳入达成了共识。本次调查的一个主题是疾病修饰缺乏统一定义，文献和不同疾病领域的定义存在异质性。在罕见疾病（如风湿性疾病）中，疾病修饰通常锚定于疗法改变疾病自然……## 结论本德尔菲过程建立了第一个与2型糖尿病疾病修饰相关的结局框架。11个领域的35个结局为试验开发中的结局选择提供了一致性框架，同时保留了多样化干预所需的灵活性。随着新疗法的涌现，特别是针对肥胖、心血管和肾脏疾病以及肝脂肪变性的疗法，这些结局应进一步细化和测试。最终，该结局……## 利益声明JB、JC、MJD、JCF、JG、RNK、NM、LP、BBR、SER和ZY因参与专家指导小组而接受美国糖尿病协会（ADA）的酬金。NES是ADA的前员工，是"全民糖尿病教育"（Diabetes Education For All）的董事会主席和创始人，并担任诺和诺德的顾问委员会成员。KK曾作为阿斯利康、拜耳、诺华、诺和诺德、赛诺菲安万特、礼来和默克的研究人员发起研究的顾问、演讲者或接受过资助。## 致谢本德尔菲法由美国糖尿病协会（ADA）资助。本研究部分由诺和诺德向ADA提供的无限制教育资助支持。诺和诺德未参与本研究的设计、实施、分析、解释或出版。我们感谢参与本研究的2型糖尿病患者及其宝贵的贡献、见解和生活经历。我们感谢……Kamlesh Khunti | Mark P Funnell | Patrick J Highton | Ashkon Ardavani | Javed Butler | Jon Campbell | Melanie J Davies | Rachel Evley | Jose C Florez | Jason Gaglia | Rohit N Kulkarni | Nicolas Musi | Leigh Perreault | Bryce B Reeve | Sylvia E Rosas | Ash Routen | Zobair Younossi | Nuha El Sayed英国莱斯特郡莱斯特总医院，莱斯特大学糖尿病研究中心