四价人乳头瘤病毒疫苗在人类免疫缺陷病毒感染者中的长期免疫原性和有效性：一项纵向队列研究

《The Lancet HIV》：Long-term immunogenicity and efficacy of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women with HIV: a longitudinal cohort study

　　

摘要

背景

了解人乳头瘤病毒（HPV）疫苗对感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的女性的影响至关重要，因为该人群感染 HPV 及相关疾病的比率更高，这对于实现消除宫颈癌的目标是关键。我们旨在评估四价 HPV（qHPV）疫苗在一个感染 HIV 的女性队列中长达 9 年的免疫原性和效力。

方法

这项纵向多中心队列研究从加拿大全国 14 家提供 HIV 和妇科护理的诊所招募了 9 岁及以上感染 HIV 的女童和女性。参与者分别在 0、2 和 6 个月时接受三剂 qHPV 疫苗，随访时间为 2008 年 7 月 1 日至 2019 年 6 月 27 日。在基线期及每 6–12 个月进行一次临床数据、抗 HPV 血清学、液基宫颈细胞学和 HPV DNA 分型检测。免疫原性终点为抗 HPV 几何平均滴度（GMTs）和血清阳性率。我们使用扩展 Cox 回归模型评估了随时间变化的 HIV 参数对血清逆转时间的影响。年龄限制子集（24–45 岁）的 GMTs 与一个已发表的队列通过单样本 t 检验进行比较。效力终点为持续性 qHPV 感染、生殖器疣和 2 级及以上宫颈上皮内瘤变（CIN2+）的发病率。

结果

符合方案人群中共有 228 名参与者，基线中位年龄为 38.5 岁（四分位距 32.0–45.4），中位 CD4 计数为 499.5（四分位距 380.8–700.0）个/微升，160 名（70.2%）参与者的 HIV 病毒载量受到抑制（<50 拷贝/毫升）。中位随访时间为 5.9 年（四分位距 2.3–7.7）。在符合方案人群中，继第 7 个月极高血清转化率之后，随访期间 HPV6 有 132 例中 18 例（13.6%）发生血清逆转，HPV11 有 186 例中 22 例（11.8%），HPV16 有 141 例中 12 例（8.5%），HPV18 有 165 例中 60 例（36.4%）。抗体峰值滴度和连续 HIV 病毒载量是血清逆转时间的显著预测因子。在长达 9 年的时间里，感染 HIV 与未感染 HIV 女性（历史对照组）之间的抗 HPV GMTs 相似。在符合方案人群中，持续性 qHPV 感染的发病率为每 100 人年 0.52 例（95% 置信区间 0.22–1.10），生殖器疣的发病率为每 100 人年 0.37 例（0.12–0.87），CIN2+ 的发病率为每 100 人年 0.00 例（0.00–0.24）。

解释

这些数据表明，在这个接种了疫苗的感染 HIV 女性队列中，感染和疾病的发生率较低。疫苗接种后持续抑制 HIV 病毒载量对于确保持续保护至关重要。

资金

加拿大卫生研究院（CIHR），CIHR 加拿大 HIV 试验网络，以及默克加拿大提供的实物贡献。

引言

宫颈癌是女性最致命的癌症之一，每年导致全球约 30 万人死亡。¹ 几乎所有的宫颈癌都由人乳头瘤病毒（HPV）引起，HPV 是最常见的性传播感染之一。2, 3, 4 预防性 HPV 疫苗已问世近二十年。先前的研究表明，HPV 疫苗在普通人群中安全、具有高度免疫原性，并能有效预防持续性 HPV 感染、宫颈异型增生和宫颈癌。5, 6, 7, 8, 9, 10 多项研究表明，疫苗接种系列完成后 1 个月血清转化率达 100%，11, 12, 13 且随访 14 年时血清转化率仍保持较高水平（HPV 6 型、11 型、16 型和 18 型分别为 90%、91%、98% 和 52%）。¹⁴ 在一项包含 26 项随机对照试验的系统综述中，在年轻 HPV16/18 阴性女性中进行 HPV 疫苗接种使与 HPV16/18 相关的 2 级及以上宫颈上皮内瘤变（CIN2+）减少 97%，3 级及以上宫颈上皮内瘤变（CIN3+）减少 95%，原位腺癌减少 91%。¹⁵ 此外，一项荟萃分析显示，接种者中与 HPV 相关的生殖器疣减少 97%。¹⁶

尽管许多研究评估了普通人群中 HPV 疫苗的长期免疫原性和效力，但很少有研究关注全球庞大的感染 HIV 的女性和拥有宫颈的人群（感染 HIV 的女性），她们可以从疫苗接种中 greatly 受益。全球近 2000 万名女童和女性感染 HIV，每周约有 4000 例新发 HIV 病例发生在 15–24 岁的年轻女性中。¹⁷ 在撒哈拉以南非洲，女性 HIV 负担特别重，且宫颈癌筛查项目往往建立得不够完善，因此疫苗接种尤为重要。感染 HIV 的女性感染 HPV 的可能性是未感染女性的六倍，死于浸润性宫颈癌的可能性是未感染女性的两倍。1, 18 在我们对感染 HIV 女性的研究中，第 7 个月 HPV 6 型、11 型、16 型和 18 型的峰值血清转化率分别为 99%、99%、98% 和 94%。¹⁹ 关于疫苗效力，感染 HIV 女性的有限短期随访数据显示，其突破性 HPV 感染率高于未感染 HIV 的女性。²⁰ 需要超过 2 年随访的额外数据，以了解 HPV 疫苗在全球优先人群感染 HIV 的女性中的长期免疫原性和效力。

研究背景

本研究之前的证据

我们于 2026 年 1 月 27 日检索了 PubMed，检索字符串为"(“HIV”[Title]) AND (“women” OR “adult”) AND (“vaccine”[Title] OR “vaccination”[Title]) AND (“HPV”[Title] OR “Human Papillomavirus”[Title]) OR “Human Papillomavirus Vaccines”[MeSH Terms]"，返回了 100 个结果。其中，12 篇是评估任何预防性人乳头瘤病毒（HPV）疫苗配方在 18 岁及以上感染 HIV 的成年女性中免疫原性或效力终点的原始研究论文。关于感染 HIV 成年女性 HPV 疫苗接种的已发表数据仅限于 24 个月的随访涉及免疫原性结果和一项随访 2 年的效力结果研究。总体而言，血清转化率较高，通常大于 90%。然而，超过 2 年后该人群中 HPV 疫苗的效果尚不清楚。

本研究的增值之处

目前，临床医生和疫苗接种项目在缺乏可靠数据的情况下运作，免疫原性数据不足，且超过 2 年随访后没有可用的效力数据。这项全国队列研究提供了急需的数据，随访时间长达 9 年。我们的数据显示在整个研究过程中具有强大的免疫原性，伴随着低率的 HPV 感染或 HPV 相关疾病，尽管该队列的中位年龄为 38 岁。我们还发现，感染 HIV 女性的免疫滴度总体与同龄未感染 HIV 的女性相似：考虑到疫苗在未感染人群中的强效效力，这是另一个令人鼓舞的发现。此外，我们发现维持 HIV 病毒载量抑制对于保持强效抗 HPV 免疫滴度至关重要。

所有现有证据的启示

鉴于该人群感染 HPV 及相关疾病的风险较高，为感染 HIV 的女性提供 HPV 疫苗接种是审慎之举，将加速全球消除宫颈癌的进程。支持女性和 HIV 护理计划在整个生命周期内维持 HIV 抗逆转录病毒治疗很重要，这可能提供保持 HPV 疫苗接种积极效果的额外好处。

我们旨在针对接种四价 HPV（qHPV）疫苗的感染 HIV 女性开展延长（疫苗接种后长达 9 年）的免疫原性和效力随访。这些数据对于制定实现世界卫生组织全球消除宫颈癌目标的战略是必要的。²¹

章节片段

研究设计与参与者

这项纵向多中心队列研究从加拿大全国 14 家提供 HIV 和妇科护理的诊所招募了 9 岁及以上感染 HIV 的女童和女性。中央研究协调获得了不列颠哥伦比亚大学临床研究伦理委员会的伦理批准（批准号 H08-00997 和 H14-02364），所有招募临床站点均在当地获得了研究伦理批准。参与者提供了参与研究的书面知情同意书。本分析

结果

在这项纵向队列研究中，353 名感染 HIV 的女童和女性接受了至少一剂 qHPV 疫苗；参与者从 2008 年 7 月 1 日至 2019 年 6 月 27 日接受随访。成年子集约在意向性治疗人群中有 293 名参与者，在符合方案人群中有 228 名参与者（表 1）。在意向性治疗人群中，中位年龄为 38.1 岁（四分位距 32.0–44.6，范围 16.0–66.1）。就种族或族裔而言，参与者主要是非洲、加勒比地区或黑人且

讨论

据我们所知，本报告提供了感染 HIV 女性 HPV 疫苗免疫原性和效力的最长随访数据。在加拿大感染 HIV 女性的全国队列中，该疫苗在长达 9 年的随访中显示出持续的免疫原性和高效的效力。

在该队列中观察到了经典的峰值滴度后持续 GMT 平台期和急剧下降，这与未感染 HIV 女性的队列情况相同。尽管第 7 个月 HPV 6 型、11 型和 18 型的峰值 GMT 与女性中的相似

利益声明

EM 曾收到辉瑞和默克公司的奖金或咨询费，以及来自默克公司的实物研究支持。EM 也曾从莫德纳公司获得资金用于无关研究。SB 曾参与 CTN+ 数据安全和监测委员会。FC 曾从魁北克省卫生部获得研究资金，以及来自罗氏诊断和 Micronostyx 的实物试剂。SW 曾获得研究者发起的研究资金以及咨询委员会的咨询费

致谢

本研究得到了加拿大卫生研究院（CIHR；资金参考号：MOP 136784）的支持；CIHR 加拿大 HIV 试验网络（CTN 236）；FRQS SIDA-MI 网络（支持 Linear array 的质量控制）；以及来自默克加拿大的实物贡献。本文表达的观点是作者的观点，不一定代表默克加拿大的观点。我们感谢所有参与者，没有他们本研究将无法完成。我们也感谢所有

Elisabeth McClymont|Sandra Blitz|Sofia Nicolls|Marette Lee|Fran?ois Coutlée|Sharon Walmsley|Sylvie Trottier|Fiona Smaill|Mona Loutfy|Mark H Yudin|Marina B Klein|Marianne Harris|Sarah Stone|Jorge L Martinez-Cajas|Deborah Money