新辅助尼拉帕利单药治疗不可切除的、同源重组缺陷阳性、高级别浆液性卵巢癌（NANT）：一项多中心、单臂、二期试验

《The Lancet Oncology》：Neoadjuvant niraparib monotherapy for unresectable, homologous recombination deficiency-positive, high-grade serous ovarian cancer (NANT): a multicentre, single-arm, phase 2 trial

　　**摘要**
背景：对于那些极不可能实现最佳肿瘤减灭的晚期卵巢癌患者，新辅助化疗后进行间歇性肿瘤减灭手术是标准治疗方法。我们的目标是评估一种无需化疗的新辅助尼拉帕利单药治疗方案，适用于最初不适合进行初次肿瘤减灭手术的同源重组缺陷（HRD）阳性患者。

**方法**
这项单臂、二期试验在中国六家三级医院进行。符合条件的患者年龄在18至75岁之间，未曾接受过治疗，患有FIGO分期III-IV期的高分级浆液性或子宫内膜样卵巢癌，ECOG体能状态为0-2分，并且根据预先设定的标准，他们进行初次肿瘤减灭手术的可能性较低。患者接受为期两个28天的尼拉帕利单药治疗，初始剂量分别为200毫克或300毫克。根据临床需要提供协议允许的的支持性治疗。主要终点包括响应评估人群中的研究者评估的客观缓解率，以及接受手术人群在间歇性肿瘤减灭手术后的R0切除率。对所有至少接受了一剂尼拉帕利治疗的患者进行了安全性评估。该试验已注册在ClinicalTrials.gov（NCT04507841）上，目前不再接受新的患者入组，本报告呈现了主要分析结果。

**发现**
2021年1月8日至2023年7月18日期间，共有127名患者接受了筛查，其中67名患者被纳入研究。所有入组患者均为女性，自认为是汉族中国人（中位年龄55岁，IQR 50–62岁）。截至数据截止日期（2025年12月29日），中位随访时间为37.7个月（IQR 31.8–48.5个月）。在48名可评估响应的患者中，有30名实现了客观缓解，客观缓解率为63%（95% CI 47–76%）。在40名接受手术的患者中，有32名实现了R0切除，R0切除率为80%（95% CI 64–91%）。最常见的3-4级治疗相关不良事件包括：67名患者中的32名（48%）出现血小板减少症，13名（19%）出现白细胞减少症，12名（18%）出现贫血，9名（13%）出现中性粒细胞减少症。19名（28%）患者发生了严重不良事件。无治疗相关死亡病例。

**解读**
新辅助尼拉帕利显示出了抗肿瘤活性，并使部分最初不适合进行初次肿瘤减灭手术的HRD阳性晚期卵巢癌患者实现了R0切除。这一策略仍处于研究阶段，需要通过随机对照试验与标准铂类-紫杉烷新辅助化疗进行验证。

**资助**
本研究得到了中国国家重点科技研发计划、国家自然科学基金、湖北省自然科学基金、创新药物研发国家重点科技重大项目以及上海再林实验室的支持。

**翻译**
摘要的中文翻译见补充材料部分。

**引言**
上皮性卵巢癌仍然是妇科恶性肿瘤导致死亡的主要原因。由于其隐匿的发病机制，约80%的患者在就诊时已处于晚期，伴有广泛的腹膜播散，这使得初次肿瘤减灭手术难以达到最佳效果，而初次肿瘤减灭是预后的重要决定因素。对于那些不太可能实现完全肿瘤减灭的患者，通常采用新辅助化疗后进行间歇性肿瘤减灭手术的治疗方案。然而，长期生存获益仍不确定，且有报道称，在一些病情较轻、体能状态良好的患者中，新辅助化疗的效果可能较差。这些发现可能反映了新辅助化疗相关的化疗耐药性，以及治疗后残留病灶中耐治疗肿瘤干细胞的持续存在或富集。此外，反复接触铂类药物所带来的累积毒性也是一个重要的临床问题。因此，需要新的新辅助治疗方案来充分控制疾病并便利后续手术，同时尽量减少早期的细胞毒性暴露。

**研究背景**
目前，对于新诊断的晚期卵巢癌患者，如果初次治疗难以实现完全肿瘤减灭，标准治疗方法是铂类-紫杉烷新辅助化疗后进行间歇性肿瘤减灭手术。然而，非细胞毒性的新辅助选择较少，而无需化疗的新辅助策略如果能够实现足够的疾病控制以便利后续的间歇性肿瘤减灭手术并保持治疗的连续性，则是一个具有前景且快速发展的研究方向。我们于2026年1月20日在PubMed上使用“卵巢癌”AND“新辅助”AND“PARP抑制剂”以及特定药物名称（如“奥拉帕利”、“尼拉帕利”）检索了相关临床试验报告，但未找到关于新诊断晚期卵巢癌患者单药使用PARP抑制剂的同行评审完整报告；现有的前瞻性证据主要来自科学会议上展示的小型可行性研究或初步队列研究。尽管有一项随机研究（OPAL-C）正在评估尼拉帕利与新辅助铂类-紫杉烷化疗的效果，但该研究包含了一个化疗导入期，因此尚未得出明确的比较结果。总体而言，关于是否可以在不中断治疗连续性的情况下将无需化疗的新辅助PARP抑制剂纳入标准一线治疗方案的证据仍然有限。

**本研究的价值**
据我们所知，NANT是首批多中心、前瞻性二期研究之一，该研究评估了针对新诊断的、病理学确诊为HRD阳性的晚期高级浆液性卵巢癌患者（这些患者根据经验丰富的妇科肿瘤医生的评估不太可能实现完全肿瘤减灭）的无化疗新辅助PARP抑制剂策略。新辅助尼拉帕利单药治疗显示出了显著的抗肿瘤活性，并通过个体化剂量调整成功实现了肿瘤减灭。除了肿瘤反应和手术结果外，NANT还系统地评估了整个一线治疗过程中的治疗连续性，包括术后化疗的及时性和可行性，以及一线维持治疗的可及性，同时通过长期随访监测了疾病进展时间。

**所有现有证据的总结**
现有证据表明，对于新诊断的、伴有广泛腹膜播散且初次肿瘤减灭可能性较低的卵巢癌患者，无需化疗的新辅助PARP抑制剂方法能够有效缩小肿瘤并促进肿瘤减灭。这项工作支持向精准、无需化疗的新辅助靶向治疗的转变，有望重构晚期卵巢癌的标准一线治疗方案，并提供新的前瞻性证据，将新辅助治疗与术后化疗及后续PARP抑制剂维持治疗联系起来。然而，仍需要大样本量的随机对照试验来直接比较新辅助PARP抑制剂与铂类-紫杉烷化疗的效果，并确定最佳患者选择及与术后和一线维持治疗的整合方式。

**多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂**
PARP抑制剂为具有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤提供了生物学上的有效治疗选择，尤其是那些携带BRCA1/2突变的患者，并改变了晚期卵巢癌的一线维持治疗方式。将PARP抑制剂扩展到新辅助治疗领域具有吸引力，因为它为体质虚弱或无法耐受细胞毒性化疗的患者提供了一种口服、无需化疗的替代方案。如果证明有效，新辅助PARP抑制剂可能提供一种以患者为中心的肿瘤减灭方法，同时保留术后治疗和后续维持治疗的途径。然而，新辅助PARP抑制剂的活性和安全性尚未得到充分验证。具体而言，关于新辅助PARP抑制剂如何影响手术复杂性、围手术期并发症及标准术后治疗的提供方式的证据仍然不足。解决这些知识空白对于优化靶向治疗至关重要。我们报告了来自多中心、二期NANT研究的尼拉帕利的新辅助临床活性和安全性，这是一项探索性概念验证试验，评估了最初不适合进行初次肿瘤减灭的HRD阳性卵巢癌患者（伴有广泛腹膜播散）的新辅助尼拉帕利单药治疗。研究目的是评估潜在的好处（包括客观缓解率、R0切除率、生存结果等）以及潜在的危害（包括不良事件和围手术期并发症）。

**研究设计与参与者**
这项前瞻性单臂二期研究在中国六家三级医院进行（见附录2第12页），每家医院每年至少需要进行150例卵巢癌肿瘤减灭手术（见附录2第2页）。符合条件的患者年龄在18至75岁之间，未曾接受过治疗，病理学上确诊为FIGO分期III-IV期的高分级浆液性或子宫内膜样卵巢癌，ECOG体能状态为0-2分，预期生存期超过12周。

**结果**
2021年1月8日至2023年7月18日期间，共有127名患者接受了筛查并同意进行HRD检测（见图1）。其中60名患者被排除（35名患者的肿瘤HRD检测结果为阴性，25名患者因HRD阳性而拒绝继续治疗），剩余67名HRD阳性患者被纳入研究并接受了新辅助尼拉帕利单药治疗，其中19名（28%）患者在缓解评估前停药。48名患者完成了两个周期的新辅助尼拉帕利治疗。

**讨论**
在这项多中心、单臂二期研究中，新辅助尼拉帕利单药治疗在部分最初不适合进行最佳肿瘤减灭的HRD阳性卵巢癌患者中显示出了抗肿瘤活性，并实现了R0切除。从新辅助尼拉帕利到间歇性肿瘤减灭手术、术后铂类化疗以及维持治疗的序贯治疗方案能够为大多数患者实施。不良事件主要是血液系统相关的。

**利益声明**
ZX是上海再林实验室的员工。YD是北京精准科学的员工。其他作者均无利益冲突。

**致谢**
本研究得到了中国国家重点科技研发计划（2022YFC2704200）、国家自然科学基金（U25A20117, 82372928, 82072889, 82373332, 82573663, 82403759, 82441045, 82272707）、湖北省自然科学基金（2026AFC1237）、创新药物研发国家重点科技重大项目以及上海再林实验室的支持。我们感谢所有参与本研究的患者和医护人员。