数字乳腺断层合成联合合成二维钼靶摄影与数字钼靶摄影筛查的侵袭性间期乳腺癌发生率比较（TOSYMA）：多中心、开放标签、随机对照优效性试验的24个月随访结果

《The Lancet Oncology》：Invasive interval breast cancer rates after digital breast tomosynthesis plus synthesised mammography versus digital mammography screening (TOSYMA): 24-month follow-up of the multicentre, open-label, randomised, controlled, superiority trial

　　

摘要

背景：尽管侵袭性乳腺癌检出率较高，数字乳腺断层合成（digital breast tomosynthesis, DBT）筛查的有效性仍不确定。研究人员旨在比较接受DBT联合合成二维（synthesised two-dimensional, s²D）钼靶摄影筛查的女性与接受数字钼靶摄影（digital mammography, DM）筛查的女性的侵袭性间期癌发生率。

方法：TOSYMA是一项在德国两个联邦州17个筛查点开展的多中心、开放标签、平行分组、随机对照、优效性试验。50–70岁女性按1:1随机分配至DBT联合s²D钼靶摄影组或DM组。TOSYMA的第一个主要终点（TOSYMA-1）为侵袭性乳腺癌检出率，此已在此前报道。第二个主要终点（TOSYMA-2）为侵袭性间期癌发生率，定义为TOSYMA-1中筛查阴性（即未检出导管原位癌或侵袭性乳腺癌）的女性在筛查后24个月间期内发生侵袭性乳腺癌的比例。主要终点在TOSYMA-1中所有筛查阴性参与者中进行分析。筛查阴性女性12个月时侵袭性间期癌的累积发病率是预设的次要结局。疑似间期癌通过与癌症登记处的数据关联来识别。该研究已在ClinicalTrials.gov（NCT03377036）注册，已停止入组，但随访仍在进行中。

结果：2018年7月5日至2020年12月30日期间，共有99?689名女性纳入TOSYMA-1，99?558名参与者纳入TOSYMA-1改良全分析集。TOSYMA-2改良全分析集的中位年龄为57岁（IQR 53–62），所有参与者均为女性。分配至DBT联合s²D钼靶摄影的49?762名女性中有49?299名（99.1%）在TOSYMA-1中筛查阴性，分配至DM的49?796名女性中有49?456名（99.3%）筛查阴性并具有可评估数据，纳入TOSYMA-2改良全分析集。DBT联合s²D钼靶摄影组70名女性检测到侵袭性间期癌（侵袭性间期癌率为每10?000名筛查阴性女性14.2例），DM组92名女性（每10?000名筛查阴性女性18.6例；校正比值比[odds ratio, OR] 0.76 [95% CI 0.55–1.06]；p=0.11）。12个月内，DBT联合s²D钼靶摄影组22名女性检测到侵袭性间期癌（每10?000名筛查阴性女性4.5例），DM组31名女性（每10?000名筛查阴性女性6.3例；OR 0.71 [95% CI 0.52–0.97]）。

解释：TOSYMA-2表明，数字钼靶摄影筛查中约四分之一的侵袭性间期癌可能通过DBT联合s²D钼靶摄影筛查得以避免。尽管TOSYMA-2的主要结局未达到统计学显著性，这项大型随机试验为DBT联合s²D钼靶摄影在乳腺癌筛查中的应用增添了实质性证据。

资助：Deutsche Forschungsgemeinschaft（德国研究联合会）。

论文解读：TOSYMA试验——数字乳腺断层合成联合合成二维钼靶摄影对侵袭性间期乳腺癌发生率的影响

一、研究背景与目的

乳腺癌筛查中，数字乳腺断层合成（digital breast tomosynthesis, DBT）的伪三维数据集能够减少X线恶性征象的遮蔽效应，改善肿瘤检测，同时减轻重叠乳腺组织叠加所致的非必要召回。此前TOSYMA试验的第一个主要终点（TOSYMA-1）已证实，DBT联合合成二维（synthesised two-dimensional, s²D）钼靶摄影的侵袭性乳腺癌检出率显著高于数字钼靶摄影（digital mammography, DM）（7.1/1000 vs 4.8/1000；比值比[odds ratio, OR] 1.48；p<0.0001）。然而，仅凭检出率提高尚不足以确立筛查的临床有效性。间期癌——定义为阴性筛查与下次计划筛查之间诊断的乳腺癌——通常比筛查检出癌具有更强的侵袭性和更差的预后，因此是乳腺癌筛查试验中评估筛查效果的公认替代结局。在TOSYMA之前，已有三项随机对照试验（randomised controlled trial, RCT）探讨了DBT筛查的间期癌发生率：意大利ReTomo和Proteus Donna试验采用DBT联合DM对比单独DM的附加研究设计，未发现组间侵袭性间期癌率有显著差异；挪威To-Be试验比较DBT联合s²D与单独DM，观察到24个月侵袭性间期癌率降低29%但未达统计学显著性。已有meta分析显示这三项试验汇总的24个月侵袭性间期癌率OR为0.87（95% CI 0.64–1.17），证据仍不充分。TOSYMA-2作为该试验的第二个主要终点，旨在比较DBT联合s²D与DM筛查在筛查阴性女性中24个月侵袭性间期癌发生率，为DBT筛查的临床有效性提供高质量证据。该论文发表于《The Lancet Oncology》。

二、主要技术方法

TOSYMA是在德国北莱茵-威斯特法伦州和下萨克森州17个筛查点开展的多中心、开放标签、平行分组、随机对照优效性试验，嵌入全国性、以人群为基础、质量控制的乳腺钼靶筛查项目。研究于2018年7月5日至2020年12月30日招募了99?689名女性，按1:1随机分配至DBT联合s²D组或DM组。筛查检查包括双乳内外斜位和头尾位投照；DBT采用低剂量X线弧形采集多幅投影并重建为1毫米或更薄切片，s²D图像由DBT数据集合成。两组均由各筛查点4至8名具有丰富经验的阅片者独立双重阅片。间期癌通过将各研究中心的假名化数据与北莱茵-威斯特法伦州和下萨克森州癌症登记处进行记录关联来识别，登记处捕获率均超过95%，随后由区域参考中心进行病例合理性验证。主要终点采用按筛查点分层的Cochran-Mantel-Haenszel检验在筛查阴性人群（TOSYMA-2改良意向治疗人群）中进行分析。

三、研究结果

1. 主要终点：24个月侵袭性间期癌率

TOSYMA-2改良意向治疗人群共98?755名筛查阴性女性，其中DBT联合s²D组49?299人，DM组49?456人，中位年龄57岁（IQR 53–62），17?088名（17.3%）为首次筛查。24个月随访期间，DBT联合s²D组70名女性发生侵袭性间期癌（14.2/10?000），DM组92名女性发生（18.6/10?000）；校正OR为0.76（95% CI 0.55–1.06；p=0.11），率差为–4.4/10?000（95% CI –9.7至0.8），相对降低24%，但未达统计学显著性。基于精确事件时间的Cox比例风险模型事后敏感性分析结果相似（风险比0.76 [95% CI 0.56–1.04]；p=0.088）。

2. 次要终点：12个月侵袭性间期癌率

筛查后12个月内，DBT联合s²D组22名女性发生侵袭性间期癌（4.5/10?000），DM组31名女性发生（6.3/10?000），率差为–1.8/10?000（95% CI –3.5至–0.2），校正OR为0.71（95% CI 0.52–0.97），相对降低29%。

3. 按筛查轮次和年龄组的亚组分析

首轮筛查女性中，两组侵袭性间期癌率几乎相同（17.6 vs 17.5/10?000；OR 1.00 [95% CI 0.52–1.95]）。在后续轮次筛查女性中，DBT联合s²D组侵袭性间期癌率低于DM组（13.5 vs 18.8/10?000；OR 0.72 [95% CI 0.51–1.00]）。年龄分层显示，55–59岁组DBT联合s²D显著较低（OR 0.47 [95% CI 0.23–0.99]），65–70岁组呈类似趋势（OR 0.59 [95% CI 0.28–1.28]），而50–54岁和60–64岁组未见差异。

4. 间期癌肿瘤特征与项目敏感性

DBT联合s²D组侵袭性间期癌中T2–T4期肿瘤（34例，6.9/10?000 vs 39例，7.9/10?000）和淋巴结阳性肿瘤（22例，4.5/10?000 vs 31例，6.3/10?000）少于DM组，两组新辅助治疗比例相似（均为34%）。总体项目敏感性为DBT联合s²D组84.0%对DM组75.9%；侵袭性癌的项目敏感性分别为83.5%与72.3%（差异+11.2% [95% CI 5.3–17.2]），特异性相似（96.0% vs 95.6%）。敏感性差异在后续轮次筛查女性中尤为明显（84.2% vs 70.9%，差异+13.3% [95% CI 6.6–20.0]）。

四、讨论与结论

主要终点未达统计学显著性可能与以下因素有关：COVID-19疫情导致的招募中断使实际样本量较计划减少约20?000人，统计功效降至约70%；DM组观察到的侵袭性间期癌率（18.6/10?000）略低于预期（19.2/10?000）；观察到的相对降低幅度（24%）低于统计计划中假设的35%。然而，研究人员指出，DBT联合s²D组侵袭性间期癌的减少伴随更少的晚期（T2–T4）和淋巴结阳性肿瘤，而肿瘤分期和淋巴结状态是公认的乳腺癌相关死亡率的替代指标，提示该差异具有临床意义。12个月时间点更大的相对降低（29%）可能归因于DBT在致密乳腺组织中检测出更多在DM影像上被遮蔽的癌；文献报道约31%的早期间期癌在回顾先前的筛查影像时可见（即假阴性病例）。首轮与后续轮次筛查之间的差异表明，DBT联合s²D主要对筛查间隔内新出现的肿瘤检出具有优势，而首轮筛查中已长期存在并累积的肿瘤则无额外获益。TOSYMA的侵袭性间期癌率差（–4.4/10?000）较既往三项RCT的汇总估计（–2.11/10?000）更为明显。该研究的主要优势包括样本量大、嵌入人群为基础的筛查项目以及基于癌症登记处的高覆盖率（>95%）病例捕获；局限性包括间期癌在组织化筛查项目之外诊断可能导致记录不完整，以及随访期间移出登记区域的参与者可能漏诊，但此类缺失不大可能系统性偏倚两组间比较。

研究结论：TOSYMA-2的主要终点结果以及额外的次要和探索性分析表明，DBT联合s²D钼靶摄影筛查对降低侵袭性间期乳腺癌发生率具有有利影响，24个月后的效应在参加后续轮次筛查的女性中尤为明显。未来分析将纳入TOSYMA参与者的下一轮筛查数据，以进一步阐明两组间乳腺癌累积发病率尤其是晚期肿瘤分期的差异。