甲状旁腺功能减退症：将科学从实验室转化到临床

《The Lancet Diabetes & Endocrinology》：Hypoparathyroidism: translating science from the laboratory to the clinic

　　

摘要

慢性甲状旁腺功能减退症是一种罕见的内分泌疾病，其特征是由甲状旁腺激素（PTH）不足引起的低钙血症，与多维度的生活质量下降有关，损害身体和认知功能，并影响情绪、心理和社会健康。本综述整合了近期关于甲状旁腺功能减退症诊断、PTH类似物、钙感知调节剂、临床前治疗药物、甲状旁腺组织移植和基于多能干细胞疗法的最新发现。新兴的诊断技术，包括靶向基因检测、甲状旁腺自身免疫检测和即时钙监测，可能实现个体化和实时管理。长效PTH类似物（如帕洛肽瑞普汀肽、英博派瑞肽和卡诺派瑞肽）显示出对PTH受体的持续激活作用，且对活性维生素D和钙补充剂的需求降低。钙感知调节剂（如恩卡列特）可正常化常染色体显性低钙血症1型患者中钙感知受体（CaSR）的过度激活，并具有在其他类型甲状旁腺功能减退症中更广泛应用的潜力。基于多能干细胞的甲状旁腺再生生物学的进展为未来的治愈性疗法提供了平台。甲状旁腺自体移植、同种异体移植和移植物保存策略的进步进一步扩大了治疗格局。转化研究正在重新定义甲状旁腺功能减退症管理的未来。在受体靶向疗法、长效PTH类似物、CaSR负变构调节剂和再生方法方面的发展反映了向恢复矿物质稳态至更接近生理状态的转变。

引言

慢性甲状旁腺功能减退症是一种罕见的内分泌疾病，其特征是由甲状旁腺激素（PTH）缺乏或严重不足引起的低钙血症和高磷血症。¹

尽管在治疗方面取得了进展，但仍存在重要的未满足需求，包括更早识别遗传形式和改善疗法以减少并发症并优化生活质量（QoL）。传统治疗（活性维生素D和钙补充剂）可以正常化血清钙，但其使用受限于高钙尿症、肾结石或肾钙质沉着症、肾功能损害和高药丸负担。² 当传统治疗不令人满意时，应使用PTH或PTH类似物疗法（如无法耐受或无法继续治疗的患者，以及持续存在低钙血症、高磷血症、高钙尿症、肾功能损害、吸收不良或异位钙化的患者）。³

2025年甲状旁腺功能减退症峰会：将科学从实验室转化为临床（美国加利福尼亚州旧金山；2025年7月11日）回顾了甲状旁腺功能减退症的潜在高级疗法以及甲状旁腺移植和细胞疗法的最新进展，并讨论了这些发现如何从基础研究转化为临床实践。在本综述中，我们综合了峰会上提出的科学和医学发现。

章节摘要

甲状旁腺功能减退症的诊断

甲状旁腺功能减退症的诊断存在若干挑战。第一个挑战是将甲状旁腺功能减退症与其他低钙血症疾病区分开来（图1）。PTH和血钙水平同时降低定义了甲状旁腺功能减退症。血清钙通常需要根据白蛋白进行调整。最常见的调整方法是简化的Payne公式，该方法在血清白蛋白极低或极高时存在局限性，在某些患者亚群中可靠性较低。

甲状旁腺功能减退症的生活质量

在甲状旁腺功能减退症中，症状严重程度越高与生活质量显著下降相关，尤其是在身体和认知领域，如36项简短调查表、EuroQol-5维度5水平量表和症状日记所测量的。

近期一项系统综述分析了23项研究，这些研究使用经验证的通用或疾病特异性问卷（36项简短调查表是最常用的工具）调查接受传统治疗的甲状旁腺功能减退症患者的生活质量。

CaSR作为控制PTH分泌的治疗靶点

CaSR是生理性钙稳态调节器，作为细胞外Ca²⁺浓度的关键传感器和甲状旁腺PTH分泌的直接调节器。在肾脏中，CaSR信号以独立于PTH的方式调节钙的重吸收。这两个独立的作用共同维持了正确的血清钙浓度。⁴⁰ CASR基因中的激活和失活变异分别增加或降低受体对细胞外Ca²⁺的敏感性。

PTH（1-34）

重组人PTH（1-34；如特立帕肽）于2002年在美国和2003年在欧盟获批用于骨质疏松症，目前仍是甲状旁腺功能减退症的超适应症选择，特别是对于对钙和活性维生素D疗法无反应的患者（表2）。

在近27年间，一个三级医疗中心研究了192名成人和儿童（50%为2至18岁的儿童[n=97]，64%为女性[n=123]）使用合成人PTH 1-34（hPTH[1-34]）替代疗法与传统疗法的对比研究。

帕洛肽瑞普汀肽：新获批药物

TransCon技术是一种专有的创新方法，用于将药物暂时偶联到惰性载体（如聚乙二醇）上，以创建无活性的前药。TransCon分子有三个组成部分：母药、保护它的惰性载体以及暂时结合两者的可逆TransCon连接子。当以前药形式结合时，载体使母药失活并将其屏蔽于受体摄取、肾脏清除和酶解降解之外。在

卡诺派瑞肽

卡诺派瑞肽是一种长效的前药，是设计用于提供PTH受体激动剂的时间持续释放以治疗慢性甲状旁腺功能减退症的人PTH类似物（表2）。⁶⁵ 该前药释放与脂肪酸化的赖氨酸残基（Lys³³）偶联的生物活性PTH（1-32）。⁶⁵ 卡诺派瑞肽通过皮下给药，并逐渐生物转化为脂肪酸化的、具有生物活性的PTH（1-32），保留了有助于的C末端脂质修饰。

PTH1R

PTH通过与靶组织上的PTH1R结合发挥作用。PTH1R是一种G蛋白偶联受体，在成骨细胞和肾小管中高表达。PTH与PTH1R结合刺激骨骼和肾脏中的G_αs-PKA-cAMP和G_αq/11-PLC-PKC-细胞内Ca²⁺信号通路。在两种组织中，包括肾脏的急性磷酸盐处理，G_αs-PKA-cAMP通路是主要的介导通路。

PTH1R可以呈现为两种不同的配体结合构象状态，其与G蛋白的关联方式不同。

甲状旁腺组织移植

甲状旁腺移植可能减少或消除对PTH疗法的需求，减轻PTH注射的负担，并降低当前甲状旁腺功能减退症治疗中可能发生的高钙血症或低钙血症事件的风险。尽管如此，甲状旁腺自体移植仍然是一项有争议的手术。由于用于定义甲状旁腺功能减退症的标准存在相当大的变异性，对其成功的评估变得复杂化，以及移植部位的差异。

研究进展的临床前模型

当前的动物和细胞系统支持对干细胞来源的甲状旁腺组织、基因编辑构建体、靶向PTH分泌或CaSR信号的药理学制剂以及下一代PTH类似物的研究。

囊胚补充模型最近已实现了体内生成完全功能性甲状旁腺。¹¹⁴ 在一项使用敲除小鼠胚胎的研究中，注射小鼠胚胎干细胞导致结构上和功能上成熟的

结论

分子生物学、受体药理学、遗传学和治疗开发的最新进展正在重新定义对甲状旁腺功能减退症的理解和管理。然而，重要的转化和临床差距仍然存在，若干重大研究重点可能会塑造该领域的下一阶段发展。

首先，界定甲状旁腺功能减退症的长期全身性后果以及确定PTH疗法是否能改善这些结果仍然是一个关键的未满足需求。尽管传统

利益声明

MLB已获得Ascendis Pharma、Calcilytix、Amolyt和Alexion的研究资金；已获得Ascendis Pharma、Amolyt、Alexion和Amgen的演讲者费用；并担任Ascendis Pharma、Amolyt和Alexion的咨询委员会成员和演讲者库成员。HA已获得加拿大内分泌与代谢学会的医学写作支持。WC已获得美国退伍军人事务部（1IK6BX004835和1I01BX005851）和美国国家

致谢

我们感谢加拿大内分泌与代谢学会，特别是Inika Anderson在组织2025年加利福尼亚州旧金山甲状旁腺功能减退症峰会方面的持续支持。本综述得到了来自Ascendis Pharma、阿斯利康、BridgeBio Pharma和MBX Biosciences的无限制赠款的支持。没有任何作者因撰写本文而接受制药公司的付费。

Maria Luisa Brandi|Hajar AbuAlrob|Wenhan Chang|Bart L Clarke|Michael T Collins|Richard DiMarchi|Thomas J Gardella|Caroline Gorvin|Diane Krause|Michael A Levine|Michael Mannstadt|Francesca Marini|Kelly Roszko|Heide Siggelkow|Karen K Winer|Hao Zuo|Aliya A Khan

FIRMO意大利骨病研究基金会，意大利佛罗伦萨