富含蜂胶的纳米凝胶：一种针对γ射线诱导的肺损伤中CB1/SIRT1/HMGB1信号通路的作用方法

《The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics》：Propolis loaded nanogel: a targeted approach to mitigate CB1 /SIRT1/ HMGB1 signalling in gamma-radiation induced lung damage

　　

摘要

肺纤维化（PF）是一种即使在放射治疗之后也可能发生的难治性肺部疾病。蜂胶（Propolis，简称Prop）是一种天然的蜜蜂树脂，具有治疗肺部疾病的潜力；然而，由于其生物利用度较低，这可能限制了其在临床中的应用。因此，我们利用伽马辐射合成了聚甲基丙烯酸和海藻酸钠（PMAA-NaAlg）纳米凝胶，并对其进行了表征。本研究还旨在进一步阐明Prop-PMAA-NaAlg在减轻体内由电离辐射（IR）引起的急性肺损伤中的主要机制。所制备的Prop-PMAA-NaAlg纳米凝胶具有最小的颗粒尺寸和最高的ζ电位。雄性小鼠被分为四组：对照组、（6Gy）照射组、（50mg/kg）IR+Prop组和IR+Prop-nanogel组。结果表明，蜂胶成功负载到PMAA-NaAlg纳米凝胶上后，显著减轻了IR引起的肺损伤并改善了组织变化。在机制上，Prop-PMAA-NaAlg纳米凝胶通过恢复CB1R、HMGB1、TGF-β1和Smad3的水平来有效抑制肺部炎症反应；并通过提高SIRT1水平并刺激多种抗氧化酶的合成来防止IR引起的氧化应激（OS）。它还降低了脂质过氧化（MDA）和ROS的水平。这些发现表明，Prop-PMAA-NaAlg纳米凝胶可能通过调节CB1R/SIRT1/HMGB1和TGF-β1/Smad3信号通路发挥对抗急性辐射引起的肺损伤的保护作用。

章节摘录

1. 引言

随着科学和技术的进步，放射技术被越来越多地应用于各个领域，包括农业、医疗和工业。特别是在医疗、工业或意外情况下的伽马辐射暴露对肺组织构成了重大风险，可能导致严重的炎症、纤维化甚至器官衰竭^{1, 2}。肺损伤与不同呼吸系统疾病的变异性、严重性、死亡率和预后有关³。

2.1. 化学物质

除非另有说明，所有化学物质均来自Sigma公司（美国密苏里州圣路易斯）。

统计分析：

数据使用平均值±标准误差（SE）进行解析，并通过单因素方差分析（ANOVA）进行评估，随后采用Tukey-Kramer多重比较检验。在进行Tukey-Kramer检验之前，使用Shapiro–Wilk检验评估数据的正态性，并使用Bartlett检验验证方差的同质性。统计学显著性标准为P<0.05。所有统计分析及图表制作

3.1. Prop-PMAA/NaAlg纳米凝胶的物理化学表征和优化

合成的Prop-PMAA/NaAlg纳米凝胶的形态和尺寸分布通过透射电子显微镜（TEM）和动态光散射（DLS）技术进行了分析。如图1a所示，TEM图像表明纳米凝胶颗粒主要呈球形，分布相对均匀，尺寸范围为20-30纳米。通过DLS分析得到的颗粒尺寸分布显示在图1b中，揭示了平均水动力

讨论

蜂胶是一种由蜜蜂产生的树脂状物质，含有具有抗氧化和抗炎特性的天然化合物；然而，由于其低生物利用度而受到限制²⁹。由于包括电离辐射（IR）在内的多种因素导致呼吸道疾病发病率增加，人们一直在寻找能够增强药物治疗效果的互补预防和治疗策略³⁰。本研究

研究的局限性

本研究的一个局限性是使用了全身伽马照射（TBI）模型。TBI为研究系统性辐射反应和高剂量辐射事故提供了一个可靠的模型。因此，未来使用整个胸腔或图像引导的胸腔照射模型进行长期研究对于提高这些发现的临床相关性至关重要。

结论

据此，Prop-PMAA/NaAlg纳米凝胶的放射保护作用与其抗纤维化和抗炎特性相关，可能有助于减轻IR引起的肺部损伤。通过增强SIRT1的表达，Prop-PMAA-NaAlg纳米凝胶抵消了CB1R-HMGB1轴过度激活对TGF-β1和Smad3水平的刺激作用，从而恢复GSH水平并降低MDA水平。这种机制可能有助于减少ROS

CRediT作者贡献声明

Rania A. Gawish：概念构思、方法设计、数据管理、研究、初稿撰写、审阅和编辑。Esraa M. Samy：研究、方法设计、正式分析、初稿撰写、审阅和编辑。Mohamed M. Ghobashy：研究、方法设计、数据管理、概念构思、初稿撰写、审阅和编辑。Samah S. Mohammed：数据管理、初稿撰写、审阅和编辑。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能会影响本文所述的工作。

数据获取

本研究产生的或分析的所有数据均可向相应作者索取。

未引用参考文献

60.; 60..

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Rania A. Gawish：撰写 – 审阅和编辑，初稿撰写，方法设计，研究，正式分析，数据管理，概念构思。Esraa M. Samy：撰写 – 审阅和编辑，初稿撰写，方法设计，研究，正式分析，数据管理。Mohamed M. Ghobashy：方法设计，数据管理，概念构思。Samah S. Mohammed：撰写 – 审阅和编辑，初稿撰写，数据管理。

致谢

作者感谢NCRRT伽马辐照团队的工作人员在实施辐照过程中的协助。此外，作者还感谢开罗阿兹哈尔大学医学院的组织病理学教授Sayed Abdel Raheem在组织学检查及结果分析方面提供的专业指导。

资金

本研究未获得任何机构的特别资助

Rania A. Gawish|Esraa M. Samy|Mohamed M. Ghobashy|Samah S. Mohammed