《Prenatal Diagnosis》：Microbial Culture Profiles Following Fetal Surgery Versus Spontaneous Preterm Prelabor Rupture of Membranes in Multifetal Gestations
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目的：评估胎儿手术后并发未足月胎膜早破（preterm prelabor rupture of membranes，PPROM）的妊娠，与未行胎儿手术的自发性PPROM妊娠相比，其微生物培养谱及抗生素耐药模式。
方法：这项回顾性横断面研究纳入了2
摘要专业翻译
目的：评估胎儿手术后并发未足月胎膜早破（preterm prelabor rupture of membranes，PPROM）的妊娠，与未行胎儿手术的自发性PPROM妊娠相比，其微生物培养谱及抗生素耐药模式。
方法：这项回顾性横断面研究纳入了2018年9月至2024年1月期间，行胎儿手术且发生<34周PPROM的多胎妊娠女性。研究组包括接受胎儿镜激光手术（fetoscopic laser surgery，FLS）或选择性胎儿减胎术（selective fetal reduction，SFR）的患者。在PPROM发生时获取宫颈拭子及尿液培养标本，分娩时采集胎盘、子宫及新生儿血培养标本。对照组为同期未行胎儿手术、发生<34周PPROM的多胎妊娠女性。排除标准包括接受其他胎儿手术、终止妊娠或<23周分娩的病例。
结果：在126例胎儿手术中，39例（30.9%）发生PPROM，其中32例符合纳入标准。与对照组（n=31）相比，胎儿手术组阳性培养率更高（按部位计42.7% vs. 13.9%，p<0.01），氨苄西林/大环内酯类耐药率亦更高（18.8% vs. 4.3%，p<0.01）。胎儿手术组胎盘培养阳性率有升高趋势（43.8% vs. 25.8%，p=0.47）。胎儿手术组未发生早发型新生儿败血症，而对照组发生1例。
结论：胎儿手术后PPROM具有独特的细菌谱特征，且氨苄西林/大环内酯类耐药率高于自发性PPROM。这些探索性发现需经前瞻性研究证实后方可指导临床实践变更。
论文解读文章
一、研究背景与目的
单绒毛膜（monochorionic，MC）双胎妊娠的产前管理在过去数十年间取得了显著进展。高分辨率超声的引入及胎儿外科技术的发展显著改善了这类高危妊娠的预后。胎儿镜激光手术（fetoscopic laser surgery，FLS）现已成为治疗双胎输血综合征（twin-to-twin transfusion syndrome，TTTS）的标准方案；对于合并不一致畸形、双胎反向动脉灌注（twin reversed arterial perfusion，TRAP）序列或选择性胎儿生长受限（selective intrauterine growth restriction，sIUGR）等复杂MC妊娠，经双极脐带凝固行选择性胎儿减胎术（selective fetal reduction，SFR）亦是广泛接受的干预手段。
尽管胎儿手术降低了总体胎儿及新生儿发病率和死亡率，其仍伴随操作相关并发症，尤其是未足月胎膜早破（preterm prelabor rupture of membranes，PPROM）及早产。自发性PPROM已被广泛研究，相关母体及产科危险因素已明确；然而，微创胎儿手术后PPROM的发生率据报道高达20%–30%，且在病因学及临床病程上均有所不同。其可能源于未封闭的医源性胎膜缺损，或病原体被引入原本无菌的羊膜腔。已提出的术后PPROM危险因素包括手术时孕周较早、套管直径大或穿刺孔多、内镜置入位置偏低及手术时间延长。
目前尚无针对术后PPROM管理的标准化指南，主要原因是该特定人群中感染模式及抗生素耐药数据有限。鉴于这一空白以及宫内干预措施的日益普及，本研究旨在刻画胎儿手术后PPROM病例的微生物病原谱及耐药特征，并与未行胎儿干预的多胎妊娠自发性PPROM进行比较。
二、研究设计与方法概述
本研究为单中心、回顾性横断面研究，于一家三级胎儿医学中心开展。研究组纳入2018年9月至2024年1月期间接受FLS（针对TTTS）或SFR（经双极脐带凝固）并在34+0周前发生PPROM的多胎妊娠女性。排除标准包括PPROM后48小时内分娩、任何孕周终止妊娠及23+0周前分娩。对照组为同期因<34周自发性PPROM入院期待管理的双胎妊娠，要求潜伏期≥48小时、无胎儿手术史且分娩时有活产新生儿。排除PPROM后48小时内分娩者，以仅纳入真正期待管理的PPROM病例并排除伴胎膜破裂的活动性早产临产者。
PPROM诊断依据临床病史及无菌窥器检查发现羊水积存或渗漏，临床证据不明确时采用AmniSure检测。所有患者自诊断至分娩均住院管理。抗生素预防采用改良Mercer方案：静脉氨苄西林2g每6小时一次共48小时，继以口服阿莫西林500mg每8小时一次共5天；联合口服罗红霉素150mg每日两次共7天或阿奇霉素1g单次。感染筛查包括PPROM诊断时无菌窥器检查下获取宫颈拭子培养、入院时及住院期间每两周复查尿培养，以及分娩时胎盘、胎膜及新生儿血培养。绒毛膜羊膜炎依据母体发热、胎心率增快（>160次/分）、母体白细胞增多（>15,000/mm3）及脓性宫颈分泌物诊断，并经胎盘或胎膜微生物培养阳性确认。统计方法包括卡方检验、独立样本t检验及Mann–Whitney U检验。
三、研究结果
3.1 研究组与对照组基线特征比较
研究期间共126例妊娠接受胎儿手术，其中39例（30.9%）在34+0周前发生PPROM。排除7例因PPROM发生于23+0周前而终止妊娠者后，最终研究组为32例术后PPROM病例，其中28例为FLS后PPROM，4例为SFR后。所有4例SFR均为三胎妊娠选择性减为双胎。28例FLS病例中8例需二次SFR操作，最终均存活单胎。同期118例未行手术的双胎妊娠发生<34周自发性PPROM，其中87例在48小时内分娩被排除，余31例构成对照组；对照组中27例（87%）为双绒毛膜。两组在母体年龄、初产率、受孕方式方面无显著差异。手术至PPROM的中位时间为67天（IQR 51–84天，范围10–152天）。PPROM时孕周（30+2周 vs. 30+3周，p=0.48）、潜伏期（均为7天，p=0.77）及分娩时孕周（32+0周 vs. 32+2周，p=0.86）两组相似，但手术组潜伏期分布更宽（IQR 3–25天 vs. 4–12天），包含潜伏期显著延长（最长152天）的亚组。32周前分娩率（44% vs. 45%）及34周前分娩率（78% vs. 87%，p=0.7）亦无显著差异。
3.2 细菌谱及抗生素耐药
术后PPROM组任意阳性培养率显著高于对照组（42.7% vs. 13.9%；OR=4.59，95% CI: 2.25–9.35，p<0.01）。氨苄西林/大环内酯类耐药率在术后组亦显著更高（18.8% vs. 4.3%；OR=5.13，95% CI: 1.66–15.8，p<0.01）。主要抗菌药物耐药（如产ESBL菌株）两组各1例（3.1% vs. 3.2%），无显著差异。
入院时宫颈拭子培养阳性率两组无显著差异（9.3% vs. 6.4%，p=0.69）。尿培养阳性率在术后组显著更高（75.0% vs. 15.6%；OR=16.2，95% CI: 4.66–56.02，p<0.01），尿培养氨苄西林/大环内酯类耐药率亦显著更高（37.5% vs. 3.2%；OR=14.1，95% CI: 1.75–111，p=0.01）。分娩时胎盘/子宫腔培养阳性率在术后组较高（43.8% vs. 25.8%）但未达统计学显著（OR=2.2，95% CI: 0.77–6.48，p=0.47），氨苄西林/大环内酯类耐药率同样较高（18.8% vs. 9.7%）但无统计学意义（OR=2.15，95% CI: 0.48–9.5，p=0.3）。
细菌谱方面，术后组鉴定出更广泛的病原体，包括厌氧菌及多种微生物混合感染（如B. vulgatus、C. koseri、类白喉杆菌、P. oralis、韦荣球菌、S. gallolyticus、Enterobacter属等），而对照组以E. coli和GBS为主。胎儿手术组未发生新生儿早发型败血症（early-onset sepsis，EOS），对照组有1例EOS，血培养为E. coli阳性，该病例PPROM发生于25+3周，30+3周自然临产，胎盘母体面及胎儿面均培养出E. coli。
四、讨论与结论
术后PPROM组尿培养阳性率显著升高（75% vs. 15.6%）为既往未报道的新发现。研究人员推测这一升高可能反映操作相关导尿、围手术期抗生素选择压力及手术组获取更多尿培养标本的综合效应，而非主要驱动自发性PPROM的单纯上行感染。所有阳性尿培养均按病原敏感性给予治疗；若不治疗，进展为肾盂肾炎或绒毛膜羊膜炎的风险不可排除。
术后组细菌谱更广且含厌氧菌及多种微生物混合感染，而对照组以E. coli和GBS为主，这可能为FLS后临床绒毛膜羊膜炎风险增加的既往观察提供部分微生物学解释。胎盘及子宫培养阳性率在手术组近两倍于对照组（43.8% vs. 25.8%）但未达显著，可能反映样本量不足而非组间真正无差异。手术组未发生EOS，且未观察到胎盘定植的平行增加，这提示术后PPROM的机制可能更倾向于医源性胎膜破坏或医疗相关暴露（围手术期抗生素、导尿、手术室环境），而非自发性PPROM那样的生殖道上行感染。
本研究对抗生素预防策略具有潜在启示。标准PPROM方案联合青霉素和大环内酯类，针对GBS、厌氧菌及解脲脲原体属，可延长潜伏期并降低感染发病率。但本研究发现手术组氨苄西林/大环内酯类耐药率显著更高，与既往研究一致——PPROM中仅38%的E. coli和克雷伯菌分离株对氨苄西林敏感，而80%以上对替代药物敏感。手术组围手术期头孢唑林暴露可能促成了这一耐药模式，尤其是革兰阴性菌如E. coli和肺炎克雷伯菌，凸显了在感染预防与避免不必要的广谱治疗促进耐药之间取得平衡的重要性。
本研究为首次刻画胎儿手术后PPROM的细菌谱及抗生素耐药模式的研究。局限性包括回顾性设计、样本量小、仅行单变量分析、7例（18%）因23周前终止妊娠无法进行微生物学表征、8例（25%）接受多次宫内操作可能独立促成胎膜破裂、对照组既往抗生素暴露未评估、阴道分娩可能引入胎盘培养污染、未系统评估组织学绒毛膜羊膜炎、标准培养可能低估解脲脲原体及厌氧菌等苛养菌，以及对照组以双绒毛膜为主（87%）而手术组几乎全为单绒毛膜。
结论：侵入性胎儿手术后PPROM患者在PPROM诊断时及分娩时的阳性细菌培养率高于自发性PPROM患者，且常用抗生素——尤其是氨苄西林和大环内酯类——的耐药率更高。这些发现提示需要进一步研究以确定胎儿手术后最有效的感染管理策略。
