《Journal of Neuroimmunology》：Co-occurrence of myasthenia gravis and neuromyelitis optica spectrum disorder: A case series and literature review
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重症肌无力（MG）是一种由针对神经肌肉接头突触后膜多种成分的抗体（Abs）介导的自身免疫性疾病，其发病率和患病率分别约为每10万人0.8–1例和15–25例，年龄分布呈双峰型：一个高峰在20–40岁（以女性为主），另一个高峰在60–80岁（两性受
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重症肌无力（MG）是一种由针对神经肌肉接头突触后膜多种成分的抗体（Abs）介导的自身免疫性疾病，其发病率和患病率分别约为每10万人0.8–1例和15–25例，年龄分布呈双峰型：一个高峰在20–40岁（以女性为主），另一个高峰在60–80岁（两性受累均等）。视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种主要靶向视神经和脊髓的中枢神经系统（CNS）脱髓鞘疾病，由抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体介导，其患病率约为每10万人3.9–10例，发病率介于0.07–0.73/10万，女性显著占优（男女比例8–9:1）。MG与NMOSD均为自身免疫性通道病，其特征是涉及Th1、Th17和滤泡辅助性T细胞的复杂B细胞和T细胞介导的免疫失调，驱动B细胞活化并产生自身反应性抗体。两种疾病均与特定HLA II类等位基因相关，提示存在中等程度的遗传易感性。MG患者中其他自身免疫性疾病共存已有充分记录，包括1型糖尿病（T1DM）（OR=1.94；95% CI，1.16–3.26；p=0.012）、系统性红斑狼疮（SLE）（OR=1.47；95% CI，1.02–2.13；p=0.04）、自身免疫性甲状腺功能减退（OR=1.31；95% CI，1.02–1.68；p=0.039）、自身免疫性甲状腺功能亢进（OR=1.55；95% CI，1.15–2.09；p=0.004）及多发性硬化（MS）（OR=1.46；95% CI，1.01–2.09；p=0.041）。NMOSD患者中伴随自身免疫病的频率差异较大，介于10%–40%之间。尽管存在共通的自身免疫机制，NMOSD与MG的共存似乎并不常见，在任一疾病患者中的估计患病率为1%–3%。研究人员报告了两例MG与NMOSD共存的患者，并将其置于既往已发表病例的背景下进行阐述。文献综述共纳入24篇文章，合计58例患者；其中55例（94.8%）为女性。MG发病平均年龄为28.6±12岁（范围：8–63岁），NMOSD发病平均年龄为41.8±14.5岁（范围：16–76岁）。53例（91.4%）患者AChR抗体阳性，47例（81%）患者检测到AQP4抗体，44例（75.9%）患者AChR与AQP4抗体双阳性。在可获得两种疾病发病年龄数据的56例患者中，48例（85.7%）MG先于NMOSD发病，平均潜伏期为15.8±11.2年（范围：1–46年）。6例（10.7%）患者NMOSD先于MG发病。39例（67.2%）患者报告接受了胸腺切除术；在具有时序信息的36例中，34例（94.4%）NMOSD发病在胸腺切除术后。研究人员认为，MG与NMOSD的共存已被持续描述，主要影响女性，且多数表现为MG先于NMOSD数年发病，这一模式符合多自身免疫的总体概念，提示两者共存的基础是共享的自身免疫易感性而非直接因果关系。早期识别这一关联至关重要，因为在具有提示性症状的MG患者中及时检测抗AQP4抗体，可实现更早的诊断和及时启动适当的免疫抑制治疗。
论文解读
一、研究背景与问题
重症肌无力（MG）是由针对神经肌肉接头突触后膜多种成分的抗体介导的自身免疫性疾病，其发病率和患病率分别约为每10万人0.8–1例和15–25例，年龄分布呈双峰型。视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是主要靶向视神经和脊髓的中枢神经系统脱髓鞘疾病，由抗水通道蛋白-4（AQP4）抗体介导，患病率约为每10万人3.9–10例，女性显著占优。两种疾病均属自身免疫性通道病，涉及复杂的B细胞和T细胞介导的免疫失调，且均与特定HLA II类等位基因相关。尽管MG患者中其他自身免疫病共存已有充分记录，NMOSD患者伴随自身免疫病的频率也达10%–40%，但MG与NMOSD的共存被认为并不常见，估计患病率仅为1%–3%。自1999年Gerli等人首次描述以来，已有若干研究报告了MG患者胸腺切除术后数年发生NMOSD的病例。然而，由于现有证据主要来自病例报告和小型病例系列，缺乏基于人群的对照队列，两者共存的真实频率、临床特征、时序关系及潜在机制仍不明确。开展本研究的目的在于通过报告两例新病例并结合系统性文献综述，全面描述MG与NMOSD共存患者的临床特征、诊断潜伏期、抗体谱系及治疗结局，以增进对这一罕见临床重叠现象的理解。
二、研究设计与方法
研究人员在PubMed和Embase数据库中进行了结构化文献检索，检索时间从建库至2025年6月30日，结合MeSH主题词和自由文本词，纳入符合公认诊断标准的MG与NMOSD共存病例报告、病例系列和观察性研究。由四名评审员分两组独立进行标题、摘要筛选和全文审查，数据提取采用标准化方法，收集患者人口学特征、疾病发病顺序、临床表现、抗体谱、神经影像发现、治疗及临床结局等变量。此外，研究人员还纳入了来自其所在中心的2例原始临床病例，临床、神经影像和血清学数据从医疗记录和诊断报告中回顾性收集，两名患者均签署了知情同意书，研究经机构伦理委员会批准。由于该临床情景的罕见性和数据异质性，未进行正式统计学比较或偏倚风险评估，数据以描述性方式综合呈现。
三、研究结果
3.1 病例1：一名16岁男性被诊断为眼肌型和全身型MG，AChR抗体阳性。3年后接受胸腺切除术，此后仅用吡啶斯的明即维持良好控制。22岁时出现急性右眼视神经炎，静脉甲泼尼龙冲击治疗后部分恢复但遗留持续性视力缺损。头颅MRI显示半卵圆中心、颞叶和小脑白质多发融合性T2/FLAIR高信号病灶。因视神经炎严重且存在非特异性白质异常，血清AQP4-IgG抗体检测（ELISA法）结果阳性，确立MG与NMOSD共存诊断。随后启动硫唑嘌呤作为NMOSD免疫抑制治疗，吡啶斯的明继续用于MG症状控制，患者至今临床稳定无复发。
3.2 病例2：一名9岁女孩被诊断为全身型MG并接受吡啶斯的明治疗，12岁时行胸腺切除术。23岁时经历7周妊娠自然流产，同年发生双侧视神经炎及继发于纵向延伸性横贯性脊髓炎（LETM）的截瘫，接受静脉甲泼尼龙冲击后部分改善，当时怀疑视神经脊髓炎，启动硫唑嘌呤和泼尼松龙治疗。22至35岁期间经历多次NMOSD复发，主要为复发性脊髓炎，需反复大剂量皮质类固醇、血浆置换及妊娠期静脉免疫球蛋白治疗。35岁时通过细胞基实验（CBA）确认AQP4-IgG血清阳性，同年启动利妥昔单抗治疗，此后临床稳定无进一步复发。
3.3 文献综述：共识别24篇文章，合计58例患者，其中55例（94.8%）为女性。早发型MG（EOMG）占93.1%，晚发型MG（LOMG）占5.2%。MG发病平均年龄为28.6±12岁，NMOSD发病平均年龄为41.8±14.5岁。91.4%患者AChR抗体阳性，1例MuSK抗体阳性，81%患者AQP4抗体阳性，75.9%患者AChR与AQP4抗体双阳性。在可获得时序数据的56例患者中，85.7%MG先于NMOSD发病，平均潜伏期15.8±11.2年；10.7%患者NMOSD先于MG发病，中位潜伏期5.5年，且这6例患者全部AQP4阳性。胸腺切除术在67.2%患者中实施，在具有时序信息的36例中，94.4%NMOSD发病在胸腺切除术后，平均间隔12.8±9.3年。胸腺病理显示增生占48.7%，正常组织学占17.9%，胸腺瘤占5.1%，淋巴细胞性胸腺炎占2.6%，25.6%未报告。
四、讨论与结论
研究人员指出，MG与NMOSD共存虽罕见但已有多次描述，MG常先于NMOSD发病。尽管有作者认为两者共存的频率可能高于偶然预期，但现有估计主要来自病例报告和小型系列，缺乏基于人群的分母或对照队列，不能解释为真实发病率增加。关于胸腺切除术与NMOSD后续发展的关系，现有证据不支持因果关系，观察到的时序关联可能仅反映人口学和临床特征的重叠。胸腺在免疫耐受中发挥重要作用，其切除与免疫细胞亚群和细胞因子谱改变相关，但这些免疫学观察仅提供生物学上合理的假说，可能反映共享的自身免疫易感性而非胸腺切除的直接效应。胸腺病理方面，胸腺瘤细胞可表达AQP4，但本综述中胸腺增生是最常见的组织病理学发现，胸腺瘤仅占5%，且32.2%患者未接受胸腺切除术，10.2%患者NMOSD先于MG发病，提示胸腺病理学单独难以解释两者共存。其他因素如遗传易感性（HLA-DRB103:01和HLA-DRB115:01可能为共享易感标记）及B细胞稳态改变和BAFF/APRIL表达增加也可能参与。研究结论为：MG与NMOSD的共存已被持续描述，主要影响女性，多数表现为MG先于NMOSD数年发病，这一模式符合多自身免疫的总体概念，提示共享的自身免疫易感性而非直接因果关系是两者共存的基础。然而，现有证据主要来自病例报告和小型系列，真实重叠程度仍不确定，需要前瞻性研究以更好地定义其流行病学和免疫学意义。
