《Journal of Neuroimmunology》：Bridging immune activation and neural regulation: exploring anaphylaxis through the neuroimmunological lens
编辑推荐：
•过敏反应涉及肥大细胞与感觉神经元之间快速的神经免疫交叉对话。•TRPV1、TRPA1和PARs介导神经元对肥大细胞介质和蛋白酶的应答。•P物质和CGRP参与血管变化和全身表现。•MRGPRX2介导的肥大细胞再激活可维持神经免疫放大环路。•动物模型支持神经通路在过敏反应快速起
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过敏反应涉及肥大细胞与感觉神经元之间快速的神经免疫交叉对话。
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TRPV1、TRPA1和PARs介导神经元对肥大细胞介质和蛋白酶的应答。
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P物质和CGRP参与血管变化和全身表现。
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MRGPRX2介导的肥大细胞再激活可维持神经免疫放大环路。
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动物模型支持神经通路在过敏反应快速起病和严重程度中发挥作用。
引言
过敏反应是一种急性、严重的全身性超敏反应，以快速起病和可能危及生命为特征，构成真正的医疗急症。临床上，其表现为涉及多个器官系统的广泛谱系。世界过敏组织（WAO）将过敏反应定义为"一种严重的全身性超敏反应，通常迅速起病且可能致命"，强调即使缺乏典型的皮肤表现，也可能发生危及生命的呼吸道、呼吸或循环功能障碍（Turner等，2017；Cardona等，2020）。自一个多世纪前Charles Richet和Paul Portier首次描述以来，人们对导致该病症的免疫学机制已取得了重大进展（Dworetzky等，2002；Ring等，2004）。
在过去二十年中，EAACI和WAO等国际组织已标准化了无论基础机制如何的过敏反应术语和临床诊断标准。同时，基础和转化研究的进展大大扩展了我们对肥大细胞生物学、炎症介质和IgE依赖性免疫激活的理解。然而，两个基本问题仍未得到完全解答：为什么过敏反应发展如此惊人地迅速，以及为什么其严重程度在不同患者之间差异如此显著——甚至在同一患者的不同发作之间也有如此差异（Stevens等，2023；Muraro等，2014；Dribin等，2025；Biswas等，2026）。
越来越多的证据表明，答案可能不仅存在于免疫系统中。最近的一项机制性综述提出，IgE介导的过敏反应的全身表现可能不仅源于炎症介质的广泛扩散，还源于局部激活的肥大细胞对神经元通路的快速激活（Biswas等，2026）。这些观察提出了神经免疫相互作用可能对全身性过敏反应的早期放大做出贡献的可能性，而不仅仅是作为对炎症的次要反应。
先前的综述已全面总结了过敏性疾病中的神经免疫通讯以及肥大细胞与感觉神经元之间的双向相互作用。然而，这些机制在很大程度上被认为是各自独立的，而非整合信号网络的组成部分。在本综述中，我们整合了经典免疫通路、肥大细胞激活机制、感觉神经元受体、蛋白酶激活受体信号、TRP通道以及神经肽介导的通讯，构建了一个统一的受体水平框架，以帮助解释过敏反应期间的神经免疫放大。我们进一步批判性地评估了现有证据的强度、替代解释以及将实验发现外推到人类疾病的转化挑战。
重要的是，支持这些神经免疫机制的大部分证据来自动物模型和机制性离体研究，而人类中的直接证据仍然有限。因此，在本综述中，我们区分了已确立的临床知识与生物学上合理的机制性假说。
章节片段
方法学
本文是一项叙述性综述，辅以结构化的文献检索以增强透明度和可重复性。尽管它并非设计为正式的系统性评价或范围评价，但仍应用了预定义的检索策略和明确的研究选择标准来确定最相关的证据。
在PubMed/MEDLINE中使用医学主题词和自由文本词的组合作了文献检索，这些词与过敏反应、神经免疫相互作用、
流行病学和临床特征
流行病学研究表明，近几十年来过敏反应的发病率呈进行性增加，特别是在发达国家（Worm等，2025）。尽管发病率不断上升，过敏反应仍然是一种不可预测的疾病，有迅速进展为危及生命反应的风险。
在接触过敏原后，肥大细胞和其他效应细胞的激活导致炎症介质全身释放，包括组胺、类胰蛋白酶、
过敏反应的原因和触发因素
在大多数情况下，过敏反应是由过敏原诱导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞激活所触发的IgE介导的超敏反应，尽管也已认识到非IgE依赖的替代机制（Galli和Tsai，2012；Reber等，2017；Worm等，2014）。
过敏反应的原因因年龄而异。在成人中，药物——特别是抗生素——和膜翅目昆虫毒是主要的触发因素，而食物在儿童和青少年中占主导地位。其他已识别的
过敏反应中的经典通路
过敏反应始于初次致敏阶段，即接触过敏原后。在此过程中，抗原呈递细胞激活初始CD4+ T淋巴细胞，促进辅助性T细胞2（Th2）分化和细胞因子（如白细胞介素（IL）-4和IL-13）的产生。这些细胞因子诱导B淋巴细胞的免疫球蛋白类别转换，从而产生产生过敏原特异性IgE的浆细胞。新合成的IgE与高亲和力结合于
生物标志物：已确立和新兴方法
生物标志物在支持过敏反应的诊断、评估疾病严重程度和改善我们对潜在病理生理学的理解中发挥着越来越重要的作用（Beck等，2019）。尽管没有单一的生物标志物对所有患者都具有足够的敏感性和特异性，但循环生物标志物提供了有关肥大细胞激活、疾病严重程度和全身性过敏反应潜在生物学过程的重要信息。
血清类胰蛋白酶仍然是最广泛
免疫-神经系统相互作用
最近的实验研究，主要在动物模型中，提供了大量证据表明神经系统和免疫系统在过敏性炎症期间进行双向通讯。这两个系统并非独立运作，而是形成一个进化保守的调控网络，能够调节——在某些条件下放大——炎症反应。这一概念为过敏性病理生理学中无法完全由免疫机制解释的方面提供了潜在解释。
感觉和自主神经反应在神经免疫通讯中的神经通路
理解过敏性炎症的神经免疫成分需要考虑连接外周组织与中枢自主神经网络的感觉通路。皮肤、气道和胃肠道等屏障组织富含感觉神经元神经支配，这些神经元持续采样局部微环境并迅速响应炎症和化学刺激。通过传入信号，这些神经元将外周信息传递到中枢神经系统
过敏反应中神经免疫通讯的受体系统
瞬时受体电位（TRP）通道是一类非选择性阳离子通道，作为热、机械、化学和炎症刺激的分子传感器。通过钙内流和膜去极化，它们将细胞外信号转化为神经元兴奋并在感觉转导中发挥核心作用。在众多TRP家族成员中，现有证据主要涉及TRPV1、TRPA1，以及较小程度的TRPV4在神经免疫通讯中的作用
过敏反应中过敏原的神经免疫转导
尽管TRP通道不是经典的过敏原受体，但它们在过敏性炎症期间会间接被免疫来源的介质激活，这些介质在肥大细胞激活后释放。组胺通过H1/H4受体信号促进TRPV1激活和敏化，而TRPV4也可能参与气道炎症和支气管高反应性（Zhang等，2023；Shim等，2007；Jian等，2016；Michalick和Kuebler，2020；Ma?erik等，2023）。
过敏反应的神经免疫视角
上述描述的分子机制可以整合成一个提议的过敏反应神经免疫模型。尽管过敏反应的起始从根本上由免疫激活驱动，但越来越多的证据表明神经系统作为随后反应的重要调节器和放大器，可能对其惊人的速度和全身表现做出贡献。主要基于实验证据，现有数据支持以下机制
治疗启示、未来方向和局限性
尽管存在上述转化挑战，但对神经免疫相互作用日益增长的理解扩展了过敏性疾病潜在治疗靶点的谱系。除了针对免疫细胞和炎症介质的常规方法外，调节感觉神经元通路已成为限制过敏性炎症和组织功能障碍的互补策略。提议的神经免疫放大环路中的几个组分——包括TRPV1、TRPA1、
结论
过敏反应传统上被认为是一种由过敏原诱导的肥大细胞激活所启动的急性免疫介导性疾病。本文综述的证据支持一种互补视角，即免疫细胞和感觉神经元通过相互的神经免疫信号相互作用，可能放大和塑造不断演变的过敏反应。神经通路似乎并非过敏反应的主要启动者，而是调节疾病严重程度、组织特异性表现和
CRediT作者贡献声明
A. Malkaza： 撰写 – 原稿。M. Makris： 方法学。P. Xepapadaki： 方法学。N.G. Papadopoulos： 撰写 – 审阅与编辑，监督，方法学，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有任何已知的竞争经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。
A. Malkaza|M. Makris|P. Xepapadaki|N.G. Papadopoulos
