以肠道为中心的神经退行性病变视角：肠道来源的信号如何通过肠-脑轴影响阿尔茨海默病

《Journal of Neuroimmunology》：An intestine-centric view of neurodegeneration: How intestine-derived signals mediate the intestine-brain axis to impact Alzheimer's disease

　　

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  本研究建立了一个明确的肠-脑机制框架，揭示了阿尔茨海默病潜在发病机制。
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  肠道来源的信号主要通过迷走神经和循环途径对大脑产生作用。
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  靶向肠道的干预措施在预防和治疗阿尔茨海默病进展方面具有巨大潜力。
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  基于肠道菌群调控的宏基因组微生物衰老时钟可能促进阿尔茨海默病的早期预防。

引言

从1995年到2024年，全球出生期望寿命增加了8.4年，达到73.3岁。预计到2030年，全球60岁及以上人口将从11亿增加到14亿（Bloom等，2015）。相应地，与衰老相关的疾病，特别是阿尔茨海默病，已成为威胁老年人群健康和生活质量的主要因素（Han等，2022）。据估计，到2050年，全球患有阿尔茨海默病及其他类型痴呆症的人数将激增至1.52亿。近年来，不断积累的证据表明，失调的肠脑交叉对话可能促成阿尔茨海默病的发病机制。

健康的人类肠道菌群包含约2000个不同的属和约3.8×10¹³个细菌细胞，微生物组编码了约500万个基因；因此它被公认为人类的"第二基因组"（Leviatan等，2022；Sender等，2016；Sommer和B?ckhed，2013）。随着年龄增长，肠道菌群多样性明显下降，并伴随微生物代谢产物谱的重大变化（Vaiserman等，2017）。这些变化通常与肠道功能障碍相关，并可能引发一系列负向级联扰动，影响大脑健康（Xiao等，2025）。尽管这些观察支持了肠脑轴失衡在阿尔茨海默病发病机制中的作用，但该途径仅是多因素框架中的一个组成部分，该框架还包括淀粉样蛋白-β和tau蛋白病理、神经炎症、血管损伤、饮食和代谢紊乱以及遗传风险因素（Zhang等，2025a）。

传统上，阿尔茨海默病研究聚焦于经典机制，包括淀粉样蛋白级联反应、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、脑血管功能障碍和遗传易感性。其中，淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和神经纤维缠结一直被一致认为是阿尔茨海默病的典型和核心病理标志。这两种病理与神经炎症、氧化应激和突触功能障碍协同相互作用，彼此加剧（Guo等，2020；Ju和Tam，2022；Wi?ckowska-Gacek等，2021）。

目前，肠道-菌群来源的信号日益被认为与这些经典通路交汇并对其进行调控，可能通过肠脑轴建立双向循环，共同影响疾病进展（Liu等，2026；Wei等，2025）。然而，肠道信号调节大脑功能并驱动阿尔茨海默病相关神经退行性变的精确机制仍未被完全理解。在此背景下，系统总结当前关于肠道来源信号及其在阿尔茨海默病中生物学相互作用的研究成果是必要的。本综述旨在概述肠道来源的介导因子如何参与阿尔茨海默病相关病理过程。通过整合人类观察性研究和从动物实验获得的机制性证据，我们寻求提供新的视角，并确定潜在的以肠道为靶点的阿尔茨海默病治疗线索。

章节摘要

方法

对于这篇叙述性综述，我们在PubMed和Web of Science数据库中进行了从1990年到2026年8月的文献检索。为获取广泛的证据，我们采用了结合肠脑轴相关术语（如"肠脑轴"或"肠-脑轴"）、阿尔茨海默病以及微生物/宿主相互作用（如"菌群"、"代谢物"、"迷走神经"和"全身循环"）的布尔检索策略。我们将检索限制为英文出版物，并补充了

衰老导致肠道菌群失调

衰老与肠道菌群多样性和组成的改变密切相关。细菌群落组成的变化如图1所示。总体而言，随着人类年龄增长，微生物多样性逐渐下降。Leite分析了251名美国受试者的十二指肠微生物组，这些受试者被分为四个年龄组（18–35岁、36–50岁、51–65岁和66–80岁），并报告肠道微生物多样性与年龄呈负相关，且

肠道微生物代谢物与阿尔茨海默病发病机制的联系

源自肠道菌群的代谢物是肠脑轴中的关键信使，主要通过全身循环或迷走神经途径调节大脑功能。肠道菌群失调可能导致代谢紊乱，从而促进神经炎症，增强Aβ沉积和tau蛋白磷酸化，进而增加患阿尔茨海默病的易感性。

肠道来源的免疫细胞和炎症因子在阿尔茨海默病发病机制中的作用

肠道是人体最大的免疫器官，容纳着丰富的免疫细胞群体（Choi等，2022）。当肠道屏障完整性受损时，肠道免疫细胞及其分泌的细胞因子可能通过全身循环穿越血脑屏障并浸润脑组织。这种浸润可能重塑中枢神经系统（CNS）的免疫微环境和炎症反应（Galea，2021）。已有报道称，分段丝状菌（SFB）

饮食干预

饮食是影响肠道菌群的重要因素之一（Ahmed等，2024）。富含膳食纤维和多酚的饮食，如地中海饮食、DASH饮食和MIND饮食，已被证明能够调节肠道菌群并产生有益代谢物（如短链脂肪酸），从而影响认知功能并延缓阿尔茨海默病的进展（Zhu等，2023）。限时进食和间歇性禁食也显示出潜在的改善作用

讨论

本工作以叙述性综述的形式呈现，而非正式的循证综述。我们检索了主流数据库，并通过定性汇总和理论整合总结了研究进展和机制性证据。这种叙述性综述固有的局限性包括潜在的文献选择偏倚、缺乏定量综合和方法学评估以及对灰色文献覆盖不全。本综述旨在阐明研究现状

CRediT作者贡献声明

沈思琪：撰写——初稿撰写。周亦秋：概念构思。钱俊辉：概念构思。李涛：概念构思。胡心怡：指导监督。姬新悦：指导监督。张晓红：撰写——审稿与编辑。周德政：撰写——审稿与编辑。

资助

本工作得到了中国国家自然科学基金（项目编号82273621、82404257）、宁波市自然科学基金（项目编号2023J162）、宁波市公益研究计划（2024S039）、转化医学健康基金（项目编号HK2024000009）、宁波市重点研发计划（2023Z185）以及宁波市香港特别行政区政府研究资助局吴贤义基金的支持。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

我们感谢周德政和张晓红对本研究的指导和修订。

沈思琪|周亦秋|钱俊辉|李涛|胡心怡|姬新悦|张晓红|周德政