《Journal of the Neurological Sciences》：Valproate use in low- and middle-income countries: Balancing reproductive safety, seizure control, and access to safer antiseizure medicines
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•丙戊酸对全面性癫痫仍然高度有效。•产前丙戊酸暴露会导致剂量依赖性的胎儿风险。•在许多低收入和中等收入国家环境中，更安全的替代药物仍然难以获得。•仅靠限制无法缩小癫痫治疗差距。•提出了一种务实的低收入和中等收入国家处方框架。引言癫痫很常见，可以治疗，且在世界各地分布不均。世界
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丙戊酸对全面性癫痫仍然高度有效。
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产前丙戊酸暴露会导致剂量依赖性的胎儿风险。
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在许多低收入和中等收入国家环境中，更安全的替代药物仍然难以获得。
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仅靠限制无法缩小癫痫治疗差距。
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提出了一种务实的低收入和中等收入国家处方框架。
引言
癫痫很常见，可以治疗，且在世界各地分布不均。世界卫生组织估计，约有5000万人患有癫痫，其中高达70%的人通过适当的诊断和抗癫痫药物可以不再发作癫痫。然而，在低收入国家，近四分之三的癫痫患者未能获得所需的治疗[1]。世界卫生组织（WHO）/国际抗癫痫联盟（ILAE）/国际癫痫研究所（IBE）全球报告进一步指出，近80%的癫痫患者居住在低收入和中等收入国家（LMICs），在低收入环境中治疗差距超过75%，在许多中等收入国家仍高于50%[2]。世界卫生组织关于癫痫和其他神经系统疾病的2022-2031年跨部门全球行动计划（IGAP）于2022年获得成员国通过，将癫痫重新定位为一项公共卫生和卫生系统优先事项。其战略目标强调政策和治理、及时有效的诊断、治疗和护理、信息系统、研究以及对癫痫的专门公共卫生应对[3]，[4]。对于低收入和中等收入国家而言，IGAP提供了一个重要的框架，旨在减少治疗不平等，同时解决与生殖安全相关的新兴问题。
在此背景下，丙戊酸的使用提出了一个特别具有挑战性的临床和政策问题。它被广泛使用，与许多新型抗癫痫药物相比相对便宜，并且对多种全面性癫痫高度有效。然而，它与宫内暴露后重大先天性畸形和不良神经发育结果也有很强的关联。因此，临床挑战不在于丙戊酸是否有效或有害，而在于：如何在保持癫痫发作控制的同时最大限度地减少可预防的胎儿暴露，以及如何确保更安全的替代药物可以获得，同时不会扩大现有的治疗差距。
本综述专门在低收入和中等收入国家内审视丙戊酸之争。我们总结了临床适应症、比较疗效、当前监管方法和卫生经济学约束，然后评估政策选择。最后，我们提出了一种分级的、务实的框架，用于在资源有限的环境实施更安全的癫痫护理。
各节摘要
方法与范围
这是一篇面向临床医生、政策制定者和癫痫项目规划者的叙事性综述。我们参考了当代指南声明、关键随机试验、妊娠登记数据、神经发育队列研究、药物可及性研究和经济学评估。虽然丙戊酸相关的许多生殖风险适用于多种适应症，但我们的重点是癫痫——而非精神科或偏头痛使用。
本文不是系统性综述
丙戊酸在癫痫中的临床地位
丙戊酸是一种广谱抗癫痫药物，在全面性癫痫中具有重要价值。世界卫生组织将丙戊酸列为男性和男孩全面性发作的一线单药治疗选择，也列为不具有生育能力的女性和女孩的选项[5]。NICE同样保留了丙戊酸用于治疗全面性强直-阵挛、肌阵挛、强直、失张力以及选定的混合性全面性发作类型，同时对有生育能力的人实施了严格的生殖安全限制[6]。
比较疗效：为什么丙戊酸仍然难以替代
关于丙戊酸最有力的比较证据来自SANAD项目。在SANAD I中，丙戊酸显示出优于拉莫三嗪的疗效，并且比托吡酯具有更好的耐受性，适用于全面性和未分类癫痫[11]。SANAD II进一步支持了其作用，发现与丙戊酸相比，左乙拉西坦未能在新诊断的全面性或未分类癫痫中达到非劣效性标准；按方案分析支持丙戊酸用于12个月缓解时间[12]。
在……
生殖限制与安全依据
为了降低生殖风险，包括世界卫生组织、欧洲药品管理局（EMA）、美国癫痫学会（AES）和药品与医疗保健产品监管局（MHRA）在内的国际监管机构和专业组织建议，在存在合适的替代药物时，应避免对有生育能力的人使用丙戊酸。当丙戊酸仍然在临床上有必要时，这些组织强调结构化的咨询、知情的风险-收益评估……
低收入和中等收入国家的卫生经济学与可及性
卫生经济学考量是低收入和中等收入国家丙戊酸之争的核心，因为处方决策不仅受到临床有效性和生殖安全的影响，还受到药物可获得性、可负担性和卫生系统能力的影响。世界卫生组织CHOICE建模对九个发展中次区域的估计表明，将抗癫痫药物的覆盖范围扩展到50%的原发性癫痫病例，每百万人口可避免150-650个伤残调整生命年，相当于现有癫痫的13-40%……
临床障碍
尽管可负担性强烈影响着低收入和中等收入国家的丙戊酸使用，但生殖安全指南的安全实施也取决于临床和卫生系统能力。适当的处方需要准确的癫痫诊断和综合征分类、生育能力评估、获得替代抗癫痫药物的渠道以及定期临床复查。由于神经科医生短缺、有限的脑电图和磁共振成像可及性以及……
丙戊酸在低收入和中等收入国家癫痫护理中的务实框架（图2）
前述证据支持了一种基于综合征、生殖风险知情的框架，用于丙戊酸在低收入和中等收入国家癫痫护理中的应用，并根据当地资源约束进行调整。治疗选择应优先考虑发作类型和癫痫综合征，同时评估生育能力。
在男性、男孩、绝经后妇女和无妊娠潜能者中，丙戊酸仍然是全面性癫痫（包括全面性……）的适当一线或早期治疗选择。
研究优先事项
尽管关于丙戊酸疗效及其生殖风险有实质性证据，但在低收入和中等收入国家实施更安全、更公平处方策略方面仍存在着重要的知识空白。
低收入和中等收入国家人群中的比较有效性
未来的研究应在低收入和中等收入国家的真实世界环境中，将丙戊酸与替代抗癫痫药物进行比较，使用超出癫痫发作控制的结局指标，包括治疗保留率、不良反应、依从性、生活质量、与癫痫发作相关的伤害……
优势与局限性
本综述具有几个优势：它综合了临床疗效、生殖安全、卫生经济学和实施科学方面的证据；它特别关注低收入和中等收入国家的环境；并且提出了可操作的、分级的指导。局限性包括其叙事（非系统性）设计，这可能引入选择偏差，以及对纳入研究缺乏正式的质量评估。此外，一些低收入和中等收入国家的证据基础仍然稀少，建议可能需要……
结论
丙戊酸仍然是许多全面性癫痫的重要且高度有效的抗癫痫药物，但由于其已确立的致畸性和神经发育风险，在有适当替代药物可用时，应避免对有生育能力的人使用。
在低收入和中等收入国家，仅靠限制无法实现更安全的处方。有效的实施需要可靠的综合征适应性抗癫痫药物获取、生殖健康服务、保密……
CRediT作者贡献声明
H.M.M.T.B. Herath：撰写 – 审阅与编辑，撰写 – 原稿，可视化，验证，监督，资源，项目管理，方法论，调查研究，正式分析，数据管理，概念化。Sameera Senanayake：撰写 – 审阅与编辑，可视化，验证，资源，项目管理，方法论，正式分析，数据管理，概念化。Akhila Rakshitha Wimalasundera：撰写 – 审阅与编辑，可视化，验证……
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的竞争性经济利益或个人关系，这些可能影响本文所报道的工作。
H.M.M.T.B. Herath|Sameera Senanayake|Akhila Rakshitha Wimalasundera|Inuka K. Gooneratne
