《Journal of Global Antimicrobial Resistance》：Eleven-year surveillance of
Pseudomonas aeruginosa infections and antimicrobial resistance trends in a Portuguese tertiary hospital, 2014 - 2024: Trends and insights into novel agents
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背景： 铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）感染日益成为全球性关切，因其发病率上升、治疗选择有限及高死亡率而备受关注。尽管葡萄牙位列欧洲抗菌药物耐药性最高国家之一，但近期本地监测数据及全面的临床和微生物学特征描述仍显著缺乏。
方法： 研
背景： 铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）感染日益成为全球性关切，因其发病率上升、治疗选择有限及高死亡率而备受关注。尽管葡萄牙位列欧洲抗菌药物耐药性最高国家之一，但近期本地监测数据及全面的临床和微生物学特征描述仍显著缺乏。
方法： 研究人员开展了一项回顾性观察性研究，涵盖葡萄牙里斯本一家拥有1000张床位的三级大学医院，纳入2014年1月至2024年12月期间所有临床铜绿假单胞菌分离株。研究人员按感染发作（episode）对分离株进行去重处理，并依据欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）各年度现行指南进行抗菌药物敏感性试验（AST）。研究人员对COVID-19疫情前与疫情后的亚组进行了比较。
结果： 研究共纳入来自9,978例患者的16,802次感染发作（22,883株分离株）。住院患者中铜绿假单胞菌发作的患病率为3.0%。在15,703次可评估发作中，11.9%为多重耐药（MDR），3.3%为广泛耐药（XDR），4.2%为难治性耐药（DTR）。MDR和XDR的患病率在研究期间均显著上升，尤其在COVID-19疫情后。大多数分离株对主要一线抗假单胞菌药物保持敏感（哌拉西林-他唑巴坦85.5%，头孢他啶88.6%，阿米卡星90.8%）。碳青霉烯类耐药率为13.6%（美罗培南）至18.5%（亚胺培南），环丙沙星耐药率为20.3%。新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂总体保持良好活性：头孢他啶-阿维巴坦（CZA）敏感率为82.5%，头孢洛扎-他唑巴坦（C/T）为88.3%，粘菌素为99.6%。然而，2024年CZA和C/T的非敏感率分别达到16%和12%，提示耐药性正在出现。无菌部位标本中的XDR表型显著高于非无菌部位标本（6.6% vs 3.4%，p < 0.05）。
结论： 该研究揭示了MDR和XDR铜绿假单胞菌的持续上升趋势，同时关键一线药物仍保持较高敏感性。新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂仍广泛有效，但耐药性正在出现。亟需加强感染预防、控制和抗菌药物管理措施，并鉴于欧盟内部高度的人口流动性，有必要开展协调一致的欧洲联盟层面监测。
论文解读
一、研究背景与研究意义
铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）是一种机会性致病菌，能够在多种环境中生存，凭借其遗传可塑性适应不同的环境压力，利用多种代谢途径并表达广泛的毒力和耐药因子，是医学微生物学中最成功的病原体之一。铜绿假单胞菌感染日益成为全球性公共卫生关切，其发病率不断上升、治疗选择有限、关于最佳治疗方案的数据不足，且死亡率高，尤其是难治性菌株所致感染。该菌可定植高达80%的高危患者，如长期医疗暴露或患有囊性纤维化等慢性疾病的患者。抗菌药物的不当使用和过度使用，尤其是在中低收入国家，持续加剧抗菌药物耐药性（AMR），这是最重大的全球健康威胁之一。
铜绿假单胞菌是严重血流感染、呼吸机相关性肺炎及其他医院获得性感染的主要病因。多重耐药（MDR）和广泛耐药（XDR）分离株的不断增加与显著更高的死亡率相关。根据欧洲疾病预防控制中心（ECDC）的数据，2023年大多数欧洲国家报告的大多数监测类别耐药率超过10%，仅有两个国家碳青霉烯类耐药率低于5%。碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌被列入2024年世界卫生组织（WHO）优先病原体清单的高优先级。
尽管葡萄牙位列欧洲抗菌药物耐药性最高国家之列，但近期本地监测及全面的临床和微生物学特征描述仍显著缺乏。这一空白限制了葡萄牙在机构和个体层面优化干预措施的能力，且鉴于欧盟成员国之间人员的自由流动，这一问题具有更广泛的欧洲相关性。因此，研究人员旨在描述葡萄牙一家大型三级大学医院铜绿假单胞菌分离株的流行病学和表型耐药模式，填补这一关键空白。
二、研究设计与主要技术方法
研究人员开展了一项回顾性观察性研究，地点为葡萄牙里斯本一家拥有1000张床位的三级大学医院，时间跨度为2014年1月至2024年12月，纳入所有住院和门诊患者的临床铜绿假单胞菌分离株。为避免重复采样偏倚，分离株按感染发作进行去重，定义为同一患者在前一次阳性分离株获得超过14天后再次获得新的阳性铜绿假单胞菌分离株，仅纳入每次发作的首个分离株进行分析。研究收集了患者人口统计学信息、样本类型、采集部位及阳性结果前的住院时长等数据，并比较了COVID-19疫情前和疫情后（以2020年3月1日葡萄牙首例病例为界）的亚组。
细菌鉴定采用MicroScan WalkAway?（Beckman Coulter）、VITEK?（bioMérieux）和MALDI-TOF MS（Bruker Daltonics），抗菌药物敏感性试验（AST）遵循各年度现行的欧洲抗菌药物敏感性试验委员会（EUCAST）指南。核心筛查药敏面板包括哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、庆大霉素和环丙沙星；头孢吡肟、氨曲南和磷霉素在限制性替代或多重耐药谱情况下反射性加测。头孢他啶-阿维巴坦（2017年引入）和头孢洛扎-他唑巴坦（2016/2017年）通过梯度扩散法（Etest）检测。粘菌素敏感性检测主要针对MDR/XDR及碳青霉烯类非敏感分离株。由于EUCAST未提供磷霉素对铜绿假单胞菌的敏感性折点，采用流行病学截止值（ECOFF≤128 mg/L）区分野生型与获得性耐药机制菌株。为减少时间序列折点变更对纵向可比性的影响，分离株和发作被二分为"敏感"（包括敏感和敏感-增加暴露表型）与"非敏感"两类。多重抗生素耐药指数（MAR Index）为发作耐药抗生素数与检测总数之比。MDR定义为对三个或以上抗菌药物类别中至少一种药物获得性非敏感，XDR定义为除两个或以下类别外对所有类别至少一种药物非敏感，难治性耐药（DTR）定义为对哌拉西林-他唑巴坦、抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）、碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）和环丙沙星均非敏感。
三、研究结果
3.1 特征与人口学
研究共报告22,883株铜绿假单胞菌分离株，对应16,802次感染发作，来自9,978例患者。囊性纤维化患者占队列的1.3%（133/9,978），占总分离株的6.3%（1,442/22,883）。人群平均年龄为60.9±24.7岁，男性比例更高。大多数住院病例发生在入院至少5天后，这一趋势在疫情后显著增加。样本主要来源于住院病房（55.9%），成人内科医疗是最常见的来源科室，肺病科占分离株的14.9%。呼吸道标本最常见（37.0%），其次为尿液和伤口样本（各占20.6%）。无菌部位标本占11.7%。
3.2 患病率与耐药性
住院患者中铜绿假单胞菌发作的患病率为11年期间3.0%，随时间呈显著变化。血流感染阳性病例的总体发病率为每10,000例住院患者26.6例。在可评估的15,703次发作中，84.8%为非MDR，11.9%为MDR，3.3%为XDR。MDR和XDR的患病率均呈显著上升趋势，尤其在COVID-19疫情后：MDR从2014年的10.2%上升至2024年的15.2%，XDR从2014年的0.3%上升至2023年的3.6%和2024年的3.5%，其中XDR在2019-2020年达到峰值（6.8%-7.0%）后有所下降。DTR菌株占4.2%，疫情前后保持稳定。大多数菌株对氨基糖苷类、头孢他啶和哌拉西林-他唑巴坦敏感，美罗培南非敏感率为13.6%，亚胺培南为18.5%，环丙沙星为20.3%。粘菌素在几乎所有检测样本中保持敏感（99.6%），2023年记录5例耐药、2024年4例。头孢他啶-阿维巴坦敏感率为82.5%，头孢洛扎-他唑巴坦为88.3%。在同时检测两种药物的694例中，76.7%对两者均敏感，9.2%对两者均非敏感。按标本来源分层，XDR在无菌部位标本中显著更常见（6.6% vs 3.4%），且无菌部位分离株对哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、美罗培南、亚胺培南、氨曲南和阿米卡星的敏感性显著更低。
3.3 耐药谱型分析
针对哌拉西林-他唑巴坦、环丙沙星、头孢他啶、阿米卡星、庆大霉素、美罗培南和亚胺培南七种药物，共鉴定出103种耐药模式，涵盖19,304株分离株（84.4%）。大多数分离株（62.4%）对所有检测抗生素均敏感。单一非敏感最常见于环丙沙星（4.6%），其次为庆大霉素（2.6%），而对所有七种药物均非敏感排名第三（3.4%）。针对包括头孢吡肟、粘菌素、头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦、磷霉素和氨曲南在内的全部药物检测的331株分离株中，鉴定出113种耐药模式，最常见的模式为对粘菌素、头孢他啶-阿维巴坦和头孢洛扎-他唑巴坦均敏感（18.1%）。
四、讨论与结论总结
讨论部分： 研究发现的碳青霉烯类耐药率（19.0%）与此前报道一致，MDR和XDR率（11.9%和3.3%）与北美数据更接近，而低于西班牙等南欧国家的报道。哌拉西林-他唑巴坦（14.5%）和头孢他啶（11.4%）的非敏感率低于欧洲平均水平，而氟喹诺酮耐药率（20.3%）高于欧洲平均水平。COVID-19疫情后耐药性总体上升，符合预期。无菌部位分离株对关键一线药物敏感性显著更低且XDR表型更多，提示经验性单药治疗在高严重度环境中可能覆盖不足，联合阿米卡星可能是合理选择。粘菌素保持极高敏感性但临床使用受限。新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂总体保持活性但耐药性正在出现，2024年CZA和C/T非敏感率分别达16%和12%。头孢洛扎-他唑巴坦与头孢他啶-阿维巴坦的交叉敏感性分析提示碳青霉烯酶可能并非本地区主要耐药机制。氨曲南非敏感率较高（21.5%），但对金属-β-内酰胺酶（MBL）产生菌株仍具潜在价值。磷霉素非野生型表型比例高（66.6%），但作为联合治疗方案中的辅助药物仍具监测意义。
结论： 铜绿假单胞菌感染在医院中常见，常导致严重疾病且治疗选择有限，尤其是面对不断上升的MDR和XDR患病率。该研究强调了耐药性上升这一日益增长的关切以及更广泛的管理挑战。理解国家和欧洲层面的耐药模式对于在日益全球化的欧洲制定预防和治疗策略至关重要。持续的监测以及对临床背景和分子流行病学的研究，对于改善患者预后、指导抗菌治疗和支持具有欧洲公共卫生意义的医疗相关感染的预防与控制不可或缺。
