《Journal of the Neurological Sciences》：No evidence of cerebral microangiopathy in hereditary transthyretin amyloidosis: An MRI case-control study from an Italian Center
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摘要
遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hereditary transthyretin amyloidosis, ATTRv）是一种多系统疾病。中枢神经系统（central nervous system, CNS）的转甲状腺素蛋白（transthyretin,
摘要
遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hereditary transthyretin amyloidosis, ATTRv）是一种多系统疾病。中枢神经系统（central nervous system, CNS）的转甲状腺素蛋白（transthyretin, TTR）合成不受当前治疗手段的抑制。已有报道显示软脑膜存在转甲状腺素蛋白沉积。研究人员采用脑磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）研究了微血管负荷（Fazekas评分及微出血）。与健康对照相比，未发现微血管病征象。
论文解读
一、研究背景与目的
遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTRv）是由错误折叠的转甲状腺素蛋白（TTR）以淀粉样纤维形式沉积所致的进行性多系统疾病。过去十年间，早期诊断和疾病修饰疗法的引入显著改善了患者生存率并提高了疾病患病率，临床管理重心因此逐渐转向识别长期器官并发症及其他影响生活质量的因素，而非仅关注周围神经病变和心肌病的经典表现。
传统上，ATTRv的神经系统受累主要被视为周围神经系统疾病。然而，越来越多的病理学和临床证据支持存在显著的中枢神经系统（CNS）受累。淀粉样沉积已在软脑膜组织和颅内血管中被持续证实，这一模式定义了TTR软脑膜淀粉样变性。近期大型神经病理学系列研究确认，软脑膜受累是ATTRv常见且未被充分认识的特征，淀粉样物质积聚影响脑膜覆盖物和穿通皮质血管，其分布提示脑脊液介导的沉积机制而非血源性播散。实验及临床病理学研究已阐明ATTRv中CNS淀粉样的来源：脑脊液中的TTR主要由脉络丛上皮细胞产生，源自该来源的错误折叠蛋白随后沿脑脊液通路转运，导致软脑膜组织和浅表脑血管进行性淀粉样沉积。这一致病路径解释了ATTRv中CNS受累的特征性拓扑模式，并强调了脑淀粉样变性在生物学上独立于系统性TTR产生。
利用脑MRI评估CNS受累的神经影像学研究已获得ATTRv中血管性脑损伤的初步证据，包括白质病变和脑微出血——这些是与脑淀粉样血管病（CAA）相关的脑小血管病的标志。然而，已发表的影像学研究仍然有限，多为小队列或病例系列，常局限于Val30Met基因型，且往往缺乏适当的健康对照组。因此，尚未建立对这些病变在ATTRv人群中患病率、严重程度或分布的可靠表征。
重要的是，ATTRv中的CNS受累正获得越来越多的临床关注。与脑淀粉样沉积相关的认知障碍近期已被记录，神经心理学研究显示存在符合皮质下和血管性认知特征的缺陷。在当前的疗法时代，CNS受累的意义进一步放大：TTR基因沉默药物有效抑制肝脏TTR合成，但不会减少脉络丛或视网膜的TTR产生，因此CNS内持续的局部TTR产生可能在系统性疾病得到最佳控制的情况下仍允许进行性脑淀粉样沉积。此外，TTR在大脑内发挥重要生理作用，包括甲状腺素和视黄醇结合蛋白复合物的转运及潜在的神经保护功能。
在此背景下，本研究旨在评估一组ATTRv患者和携带者与匹配的健康对照相比的脑受累情况，重点关注白质病变负荷（通过FLAIR图像上的Fazekas量表评估）和脑微出血（通过磁敏感加权成像（SWI）序列评估），这些指标因与脑淀粉样血管病的潜在相似性而被选用。次要目标包括探索MRI发现与ATTRv临床特征（包括病程和表型表现）之间的关联。
二、主要技术方法
研究人员开展了一项回顾性病例对照研究，纳入32例ATTRv受试者（25例有症状患者和7例无症状携带者）及32例年龄（±2岁）和性别匹配的健康对照。MRI检查于2021至2025年间进行，扫描方案包括三维液体衰减反转恢复序列（3D-FLAIR）和二维磁敏感加权成像（SWI）。影像由两名神经放射科医师评估，采用Fazekas量表评定白质病变负荷，并计数SWI微出血数量；同时根据可能的CAA诊断标准评估皮质下FLAIR高信号是否超过十处。统计分析采用Student-t检验、Mann-Whitney U检验、卡方检验或Fisher精确检验，相关性分析采用Pearson或Spearman相关系数。另有6名受试者在MRI同一天接受了蒙特利尔认知评估（MoCA）。
三、研究结果
受试者特征。 32例ATTRv受试者（平均年龄66.0±13.0岁，范围28–85岁；11名女性）接受了脑MRI评估。受试者携带多种TTR突变，包括Ile88Leu（6例）、Glu82Lys和Phe84Leu（各5例）、Val142Ile（4例）等。25例有症状患者中，6例为FAP 2期，19例为FAP 1期；8例表型以神经系统为主（伴长度依赖性周围神经病变），17例表型以心脏为主。7例为无症状携带者，其中4例为入组有症状患者的一级亲属。
微出血与白质病变负荷。 ATTRv组（患者+携带者）与健康对照之间Fazekas评分无显著差异（p=0.374），SWI微出血数量亦无显著差异（p=0.349）。队列中有3例微出血数量较高的离群值（分别为22、13和11处），分别对应一名80岁男性（Val114Leu突变，心脏表型，伴高血压和高胆固醇血症）、一名71岁男性（Val142Ile突变，心脏表型，无心血管危险因素，表现为枕叶微出血）和一名68岁男性（Glu82Lys突变，心脏及自主神经功能障碍表型，无心血管危险因素，表现为皮质微出血）。有症状ATTRv患者与健康对照之间在Fazekas评分（p=0.100）和SWI微出血数量（p=0.308）方面亦无显著差异。
表型与临床相关性分析。 心脏主导表型与神经主导表型之间在Fazekas评分（p=0.296）和SWI微出血数量（p=0.960）方面均无显著差异。未发现SWI微出血数量与FAP分期、发病年限或年龄之间存在显著相关性；Fazekas评分与FAP分期和发病年限之间亦无显著相关性。如预期所示，Fazekas评分与年龄在整体队列（r=0.379, p=0.032）和有症状患者组（r=0.440, p=0.028）中均存在显著相关性。按年龄分层（≤70岁与>70岁）后，两个年龄组中ATTRv受试者与对照在SWI微出血和Fazekas评分方面均无差异。
皮质下高信号与认知评估。 仅1例患者（1/32, 3.1%）显示超过十处皮质下FLAIR高信号，为一名72岁Phe84Leu突变男性，以神经表型为主（FAP 2期）；健康对照中亦有1例（1/32, 3.1%）为82岁男性显示12处皮质下FLAIR高信号。MoCA亚组结果显示，6名受试者的MoCA评分范围为15–29分，其中一名81岁女性（Ile88Leu突变）评分最低为15分，一名61岁男性（Ile88Leu突变）评分最高为29分；微出血数量与认知评分之间未见明确关联模式。
四、讨论与结论
本研究的核心发现是ATTRv患者与健康对照之间在白质病变负荷方面无显著差异，表明ATTRv并非常规MRI可检测的脑小血管病的主要促成因素。尽管存在软脑膜淀粉样沉积的病理学证据，但这些变化并未在本队列中转化为临床上可测量的小血管病表型。研究人员观察到ATTRv组脑微出血患病率呈升高趋势，但该信号主要由少数患者驱动，且微出血较多的患者往往伴有更显著的心脏受累，提示心肌病相关的全身性或血流动力学因素可能促成该发现，而非原发性淀粉样相关脑血管病变。
MRI发现与病程及特定神经表型均无相关性，进一步支持ATTRv中常规结构影像可检测的脑受累总体较少的观点。研究人员据此认为，常规脑MRI在ATTRv患者的标准临床评估中不提供相关诊断信息，不应被视为疾病活动的有用诊断工具或警示指标；脑MRI在症状前携带者监测中的作用亦似乎有限。
结论：本研究结果表明，以标准MRI小血管病标志物评估的ATTRv脑受累是稀少且临床有限的，尤其在非流行国家及发病时间相对较近的ATTRv患者中。脑MRI在常规诊断检查或早期疾病筛查中似乎价值有限。未来整合神经心理学测试、先进神经影像技术和更长疾病观察期的纵向研究，对于阐明细微的CNS受累是否随时间进展并在疾病修饰疗法下的长期ATTRv幸存者中变得临床相关至关重要。
