美国接受ravulizumab或eculizumab治疗的全身性重症肌无力（gMG）患者口服皮质类固醇与非甾体免疫抑制剂治疗模式及临床结局：一项18个月真实世界研究

《Journal of the Neurological Sciences》：Treatment patterns of oral corticosteroid and nonsteroidal immunosuppressant therapy and clinical outcomes in US patients receiving ravulizumab or eculizumab for generalized myasthenia gravis

　　

美国接受ravulizumab或eculizumab治疗的全身性重症肌无力（generalized myasthenia gravis, gMG）患者中口服皮质类固醇（oral corticosteroid）与非甾体免疫抑制剂治疗（nonsteroidal immunosuppressant therapy, NSIST）的治疗模式及临床结局
•针对接受ravulizumab/eculizumab治疗18个月的gMG患者的真实世界研究
•评估了合并使用的类固醇/NSIST及MG相关住院情况
•ravulizumab/eculizumab与类固醇节约效应和NSIST使用减少相关
•观察到每位患者MG相关住院显著减少

研究背景与问题：全身性重症肌无力（generalized myasthenia gravis, gMG）是一种累及神经肌肉接头（neuromuscular junction, NMJ）的罕见自身免疫性疾病，表现为波动性肌无力，活动后加重。多数患者（约85%）产生抗乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）自身抗体，导致补体激活并破坏神经肌肉传递。广泛作用的免疫抑制治疗（immunosuppressive therapies, ISTs），包括口服皮质类固醇（oral corticosteroids, OCS）和非甾体免疫抑制剂（nonsteroidal immunosuppressant therapies, NSISTs），仍是gMG常见治疗，但需权衡风险与获益。长期OCS与代谢、心血管、免疫和肌肉骨骼不良事件相关，并可导致严重甚至不可逆结局，影响健康相关生活质量（health-related quality of life, HRQoL）；OCS暴露还呈剂量依赖性与骨质疏松、糖尿病等共病率升高相关。NSISTs常与OCS联用以增强症状控制和/或减少OCS用量，但起效慢，并与癌症风险、多器官毒性和危及生命的感染相关。约50%接受OCS或NSISTs的患者出现gMG加重，10%–20%出现MG危象。当前指南推荐在传统ISTs无效、禁忌或不耐受时加用OCS和NSIST节约型药物。来自随机对照试验和真实世界研究的证据支持ravulizumab和eculizumab的IST节约作用，但仍需全面了解长期OCS和NSIST使用模式及临床结局。研究人员因此基于美国医疗和药房索赔数据，评估接受ravulizumab和/或eculizumab的gMG成人18个月随访期间OCS、NSIST使用及MG相关住院发生率。总体结论是，ravulizumab和/或eculizumab与OCS节约、NSIST使用减少及MG相关住院减少相关，这为平衡有效症状控制与减少治疗相关不良事件提供了真实世界证据。

主要关键技术方法：研究人员开展回顾性索赔分析，数据来源为IQVIA PharMetrics? Plus数据库，覆盖2015年1月1日至2024年3月31日美国约318百万投保患者。纳入≥18岁、≥2次非眼科专科MG诊断、间隔≥30天且连续接受C5IT 18个月的gMG患者；仅分析ravulizumab或eculizumab使用者。连续C5IT定义为eculizumab治疗间隙≤90天、ravulizumab≤180天。索引日期为gMG发病后首次处方日期。基线为索引前3个月，随访0–18个月，每3个月评估OCS以prednisone等效平均日剂量（average daily dose, ADD）、NSIST药房索赔及MG相关住院/危象。MG相关住院和危象由ICD-10-CM及CPT码定义。统计用Python Jupyter Notebook。样本队列来源：IQVIA PharMetrics? Plus。

研究结果：
3.1 研究队列：数据库有155,850,174例独特患者，842例有≥1次C5IT索赔；139例（16.5%）有ravulizumab，660例（78.4%）有eculizumab，43例（5.1%）两者均有。最终242例符合标准；女性占48.8%，gMG发病平均年龄56.9岁，发病至C5IT启动平均1.9年。13例（5.4%）连续接受ravulizumab，210例（86.8%）连续接受eculizumab，19例（7.9%）由eculizumab转换至ravulizumab。基线最常见共病为原发性高血压（35.5%）和2型糖尿病（17.8%）。该部分通过索赔数据描述研究队列特征。
3.2 口服皮质类固醇使用：242例中121例（50%）整个研究期无OCS使用。使用OCS者中，基线56.2%的ADD>10 mg；治疗15–18个月后仅24.8%的ADD>10 mg，绝对降低31.4个百分点，47.9%无OCS记录（ADD 0 mg）。基线平均OCS ADD为16.9 mg，15–18个月后降至6.8 mg，降低59.8%（P<0.01）。该部分通过药房索赔和prednisone等效剂量分析得出OCS节约结论。
3.3 NSIST使用：154例（63.6%）整个研究期无NSIST使用。基线167例（69.0%）无NSIST，75例（31.0%）使用NSIST；治疗15–18个月后NSIST使用者降至55例（22.7%），较基线减少27%（P=0.005）。75例基线使用者中33例（44.0%）停药；167例基线无使用者中13例（7.8%）开始NSIST。该部分通过药房索赔分析得出NSIST使用减少结论。
3.4 MG相关住院：242例中，基线50例（20.7%）发生MG相关住院，15–18个月降至22例（9.1%）。平均每患者MG相关住院减少66.2%（0.331 vs 0.112；P<0.01）。基线19例（7.9%）发生MG危象，随访7例（2.9%）；平均每患者MG危象从0.112降至0.033（P=0.015），减少70.5%。该部分通过住院索赔分析得出MG相关住院和危象减少结论。

讨论部分总结：讨论指出，这些真实世界发现与临床试验及真实世界研究一致并扩展了先前结果。ravulizumab和eculizumab在AChR-Ab⁺ gMG成人中显示快速起效和持续临床获益，安全性可耐受。CHAMPION-MG和REGAIN开放标签扩展（open-label extension, OLE）研究中，患者接受ravulizumab或eculizumab长达4年；结束时ravulizumab组12.4%完全停用OCS，eculizumab组基线使用prednisone者11.1%不再使用prednisone，≤5 mg/day比例从9.7%增至31.0%，>10 mg/day比例减少超过三分之一，OCS ADD降低16.4%至33.0%；REGAIN OLE中接受azathioprine或mycophenolate者38.2%至41.0%减量/停药。真实世界MG SPOTLIGHT注册研究等也显示OCS和IST负担降低。当前指南推荐OCS节约策略，但缺乏经验证的OCS减量方案。一项4期研究（NCT07221838）将评估ravulizumab治疗gMG患者预设steroid-tapering方案对糖皮质激素毒性指数（Glucocorticoid Toxicity Index, GTI）-Metabolic Domains及HRQoL影响。真实世界数据提示gMG糖皮质激素使用与急慢性并发症和医疗费用增加相关。局限性包括：索赔仅反映填药，可能不反映依从性或实际剂量；诊断码可能包括MG为次要诊断；无独立对照组，采用pre-index vs post-index设计；无法确认AChR抗体血清型或MG-ADL严重程度；连续C5IT要求可能引入选择偏倚；ravulizumab 18个月连续治疗例数少，不能单独分析；C5IT连续使用定义基于索赔间隙阈值；保险连续入组要求限制普遍性。优势包括大型全国代表性数据库、18个月纵向随访、同时评估药物使用和疾病控制。

研究结论翻译：在这项回顾性研究中，ravulizumab和/或eculizumab治疗与真实世界gMG患者队列中口服皮质类固醇和NSIST药物负担降低及MG相关住院发生率降低相关。这些数据扩展了先前研究，为了解接受这些终末补体抑制剂（terminal complement inhibitors）治疗的gMG患者当前真实世界IST使用模式提供了见解。与现有证据一起，这些发现可能有助于制定旨在平衡有效症状控制与最小化治疗相关不良事件的治疗策略。