《Journal of the Neurological Sciences》：Can admission laboratory results aid in early prognostication after aneurysmal subarachnoid hemorrhage? – A prospective cohort study
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• 在一项前瞻性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）注册研究中，研究人员筛查了28项实验室参数，以分析与延迟性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）、梗死、死亡率和12个月结局的关联。
• 入院
• 在一项前瞻性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）注册研究中，研究人员筛查了28项实验室参数，以分析与延迟性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）、梗死、死亡率和12个月结局的关联。
• 入院实验室指标在动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）中，在临床分级之外提供了适度且具有结局特异性的预后价值。
• 肝/组织损伤标志物适度改善了DCI预测。
• 肾功能标志物改善了aSAH后院内死亡率的预测。
动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是破坏性出血性卒中，年发病率约7至9/100,000。尽管神经重症监护取得进展，该病仍具有显著致残和致死风险，相当比例幸存者无法恢复独立生活。初始神经学检查及随后发生的延迟性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）仍是功能结局的最强决定因素。动脉瘤破裂可诱导颅内压短暂而急剧升高，其可瞬间等于或接近平均动脉压，从而导致脑灌注严重下降或暂时停止，临床可表现为意识丧失、神经功能恶化甚至猝死。入院后超急性期预后评估主要依赖两方面：临床神经功能分级，最常用Hunt & Hess分级（Hunt & Hess，HH）或世界神经外科医师联盟（World Federation of Neurological Surgeons，WFNS）量表；以及放射学上采用modified Fisher scale（mFisher）量化蛛网膜下腔出血负荷。二者虽与结局强相关，但预测精度有限。部分患者可因急性癫痫发作或脑积水出现短暂意识水平下降，而非真正原发性脑损伤；相反，部分影像学高蛛网膜下腔出血负荷患者并不发生DCI。常规入院血液检查几乎在所有aSAH患者中作为标准诊疗获得，涵盖完整血细胞计数及分类、凝血参数、血清电解质、肾功能标志物、肝及组织损伤标志物、代谢参数、炎症标志物和胰腺酶等。C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和降钙素原（procalcitonin，PCT）等系统性炎症标志物在急性损伤后需数小时至数天才能达到具诊断意义的浓度，因此入院时样本不太可能反映疾病严重度。相反，aSAH已知对远隔器官系统产生急性影响，包括神经源性心功能障碍、应激性心肌病和神经源性肺水肿。心脏和肺损伤不易通过标准实验室组合评估，但肝完整性和肾功能标志物可以评估，并可能捕获临床或放射学分级未反映的全身生理储备或急性终末器官应激。基于此，研究人员开展探索性分析，检验常规入院实验室参数是否在既定临床和放射学严重度标志物之外，对四个临床相关结局增加预测价值：DCI、DCI相关脑梗死、院内死亡率和12个月不良功能结局。研究人员假设多数入院实验室参数对充分设定的基础模型贡献很小，但反映急性终末器官受累的标志物，尤其肝/组织损伤标志物和肾功能参数，可能捕获临床分级和影像学未完全解释的病理生理信息。鉴于相对于可用样本量检测的参数数量较大，该研究明确定位为假设生成，结果应据此解释。
研究人员在德国University Hospital of RWTH Aachen University开展前瞻性注册队列研究，纳入2014年1月至2022年12月连续接受治疗的aSAH患者，最终298例有足够入院实验室数据者进入主分析。研究以HH分级、mFisher、年龄、性别、颅内出血（intracerebral hemorrhage，ICH）及前循环与后循环动脉瘤为基础模型，评估入院实验室参数对DCI、DCI相关脑梗死、院内死亡率和12个月不良功能结局的增量预测价值。结果显示，常规入院实验室参数在既定临床和放射学严重度标志物之外，仅提供有限但可测量的增量预后信息：肝/组织损伤标志物适度改善DCI预测，肾功能标志物改善院内死亡预测；对大多数实验室参数和结局，基础模型预测性能基本不变。该研究意义在于提示常规入院血液检查可捕获单纯神经学分级未完全反映的全身生理应激和终末器官受累，但其总体早期预后判断贡献有限，未来需多中心研究验证。
关键技术方法（不超过250字）：该研究基于德国University Hospital of RWTH Aachen University的前瞻性aSAH注册队列，纳入2014年1月至2022年12月连续成人、血管造影确认颅内动脉瘤破裂患者，注册号为DRKS00030505。研究人员从入院第0天或必要时第1天常规血样提取28项血液和生化参数；构建包含HH分级、mFisher、年龄、性别、ICH、前后循环的基础logistic回归模型；逐个加入实验室参数，采用似然比检验（likelihood ratio test，LRT）和受试者工作特征曲线下面积（area under the receiver operating characteristic curve，AUC）增量评估，并进行Benjamini-Hochberg错误发现率（false discovery rate，FDR）校正。第二阶段预设肝/组织损伤聚类（AST、ALT、LDH）和肾功能聚类（urea、creatinine），用方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）排除多重共线性，以LRT比较基础模型、聚类扩展模型和联合模型。分析使用Python 3.11的pandas、numpy、scipy、statsmodels、scikit-learn和matplotlib，报告遵循STROBE。
研究结果如下。
3.1 研究队列和入院实验室数据可用性：2014年1月至2022年12月，357例连续aSAH患者被前瞻性纳入机构注册研究。其中298例（83.5%）在入院24 h内具有预定义足够的入院实验室值，构成主分析队列；其余59例（16.5%）被排除。通过前瞻性注册队列筛选，研究人员确定主分析样本。
3.2 基线特征：全队列按入院实验室数据可用性分层。两组在年龄、性别、HH分级分布、mFisher分布、ICH患病率和前循环动脉瘤位置方面均衡。无足够实验室数据组前交通动脉瘤比例更高，接受血管内治疗比例更高。有可用实验室数据组的院内死亡率和DCI相关脑梗死显著更高，DCI发生率两组相当。通过基线比较，研究人员提示可能存在选择偏倚，即病情更重者更可能接受完整入院实验室检测。
3.3 入院实验室值与临床严重度的相关性：通过Spearman秩相关分析，葡萄糖与HH分级（rho=0.50，FDR p<0.001）和mFisher（rho=0.38，FDR p<0.001）呈最强正相关。AST和PCT与HH分级正相关（二者rho=0.34，FDR p<0.001），PCT还与mFisher正相关（rho=0.29，FDR p=0.002）。白细胞与HH分级（rho=0.15，FDR p=0.026）和mFisher（rho=0.17，FDR p=0.014）正相关。钙与HH分级（rho=?0.28，FDR p<0.001）和mFisher（rho=?0.20，FDR p=0.021）负相关。尿素与年龄相关性最强（rho=0.41，FDR p<0.001）。28项实验室参数中有20项经FDR校正后与三个参考变量均无统计学显著相关。
3.4 基础模型性能：通过基础logistic回归模型评估，四个结局中基础模型均显示良好至优秀判别性能。DCI的基础模型AUC为0.71，DCI相关脑梗死为0.73–0.75，院内死亡率为0.79–0.83，12个月不良结局为0.81–0.82。
3.5 个体实验室参数：研究人员将28项实验室参数分别加入基础模型进行筛选。AST是唯一经FDR校正后达到显著的实验室参数，且仅针对DCI（OR 0.980，95% CI 0.96–1.00，FDR p=0.041，ΔAUC=+0.024）。由于OR低于1，较高的入院AST与较低的DCI odds相关；该反向关联在讨论中进一步分析。
3.6 聚类模型：预先设定的肝/组织损伤聚类（AST、ALT、LDH）和肾功能聚类（urea、creatinine）的VIF均低于预先设定的阈值5.0，未发现临床相关多重共线性，因此保留完整聚类。对于DCI，基础模型加入肝聚类后模型拟合显著改善（LRT p=0.013），AUC从0.719升至0.746（ΔAUC=+0.028）；联合两聚类模型也显著（LRT p=0.017，ΔAUC=+0.031）；肾聚类未改善DCI预测（LRT p=0.233）。对于院内死亡，肾聚类改善模型拟合（LRT p=0.010），AUC从0.796升至0.815（ΔAUC=+0.018）；联合模型也显著（LRT p=0.013，ΔAUC=+0.024）；肝聚类单独未达显著（LRT p=0.070）。对于DCI相关脑梗死，肝聚类（LRT p=0.073）、肾聚类（LRT p=0.728）和联合模型（LRT p=0.137）均未达统计学显著。对于12个月不良结局，肝聚类（LRT p=0.569）、肾聚类（LRT p=0.181）和联合模型（LRT p=0.512）均未达显著。组合模型中各实验室参数的个体OR均不显著，符合聚类内相关预测变量共享方差导致个体估计衰减的预期。
讨论部分总结：讨论指出，肝/组织损伤标志物尤其AST改善了DCI预测，肾功能标志物改善院内死亡预测。AST与DCI的关联为反向，即较低入院AST与DCI odds增加相关；该方向与AST作为更重肝或系统性损伤标志物的预期相反，可能反映残余混杂、本队列入院AST升高范围窄或非因果统计关联，而非真正保护效应，因此需谨慎解释并外部验证。既往研究中，Kruyt等系统评价报告高血糖与aSAH后不良结局约三倍风险相关，但入院血糖与DCI在多变量校正后不一致，提示血糖可能部分作为出血严重度的替代指标；本队列中葡萄糖与HH分级和mFisher的Spearman相关性最强，但FDR校正后未成为任何模型的独立预测因子。Zhang等报告较低入院磷酸盐独立预测急性脑积水；本研究中磷酸盐未达显著，且急性脑积水未纳入基础模型，因为并非所有患者在入院24 h内接受脑室外引流（external ventricular drain，EVD），即有脑积水后来才显现，并有证据急性脑积水不是DCI独立危险因素。Lampmann等发现入院肌酐升高（阈值1.0 mg/dL）独立预测6个月不良功能结局，并提出其反映既存肾功能储备而非急性肾损伤；本研究多数患者无入院前实验室值，无法验证。Chen等发现入院心肌标志物升高与3个月死亡率较高和良好功能结局率较低相关；本研究未纳入这些标志物，因研究期间该中心常规入院未测troponin，仅用于临床怀疑应激性心肌病或心肌梗死先于识别aSAH时，缺失反映本地诊断实践而非故意排除，无法评估其潜在预后价值。Ren等在机械通气aSAH患者中发现较低离子钙和较高入院血糖是唯一独立与死亡相关的实验室参数；本研究中钙与HH分级和mFisher负相关，但钙和血糖在FDR校正后下游建模均未显著。Guo等发现较高白蛋白/球蛋白比（albumin-to-globulin ratio，A/G）、LDH升高、较低磷酸盐、较高纤维蛋白原和非手术治疗为DCI独立预测因子。局限包括：实验室数据缺失可能因较轻临床表现或较少合并症；有实验室数据者院内死亡和DCI相关脑梗死更高，提示选择偏倚，可能低估或高估实验室参数真实预后贡献；未进行多重插补或其他正式缺失数据敏感性分析；基础模型协变量和12个月功能结局存在额外缺失；肝、肾聚类为预先基于生物学设定而非数据驱动，其他参数分组未探索；多数患者无入院前实验室值，无法确定入院肝/肾标志升高反映aSAH急性应激还是既存肝/肾损伤，入院值是最早可用测量而非确认病前基线；FDR仅在各结局内控制28项参数，未跨四个结局额外校正，仅一个结局显著应谨慎解释，方向一致性为支持而非决定性证据。
结论翻译：在这项探索性队列研究中，常规入院实验室参数在动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）中，于已确立的临床和放射学严重度标志物之外，提供了有限但可测量的增量预后信息。反映肝和组织损伤的标志物适度改善了延迟性脑缺血（DCI）的预测，而肾功能标志物改善了院内死亡率的预测。然而，对于大多数实验室参数和结局，包含临床分级和出血负荷的基础模型的预测性能基本保持不变。这些发现提示，常规入院血液检查可捕获单纯神经学分级未完全反映的全身生理应激和终末器官受累的某些方面，但其对早期预后判断的总体贡献有限。未来需要多中心研究验证这些信号，并确定将选定实验室标志物纳入预后模型是否能在aSAH超急性期有意义地改善临床决策。
