肌萎缩侧索硬化症中血脑屏障与神经血管单元的功能障碍——从人类高级模型到治疗

《Journal of the Neurological Sciences》：Dysfunction of the blood-brain barrier and neurovascular unit in amyotrophic lateral sclerosis – From advanced human models to treatments

　　

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  ALS与血脑屏障（BBB）和神经血管单元（NVU）功能障碍有关。
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  炎症、氧化应激和异常的TDP-43表达是BBB/NVU功能障碍中的关键过程。
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  动物模型和细胞模型一直是研究ALS中BBB/NVU功能障碍的核心手段。
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  先进的患者来源体外模型对于ALS的治疗开发至关重要。

章节摘要

ALS概述

ALS是最常见的运动神经元疾病（MND）形式，在美国的患病率约为每10万人中9.9例，预计到2030年将达到每10万人中10.5例，即36,308例[1]。平均发病年龄在58至60岁之间，男性患病的风险略高于女性[2]。ALS的致病特征表现为脑和脊髓中上运动神经元和下运动神经元的退化，从而导致

ALS中的血脑屏障（BBB）和神经血管单元（NVU）

除了运动神经元丧失外，BBB和NVU功能障碍现已成为ALS中已确定的病理特征，这给理解和治疗这种复杂疾病带来了挑战[21]、[22]。以下各节将讨论BBB和NVU的结构与细胞成分，以及已知的与ALS相关的这些结构变化。

研究ALS中BBB和NVU功能障碍的方法

目前对ALS中BBB和NVU功能障碍的理解主要依赖于转基因动物模型研究、人类尸检组织研究以及人类神经影像学和生物标志物研究。然而，每种方法都有其局限性。

用于模拟ALS中BBB/NVU功能障碍的体外平台

准确的BBB和NVU体外模型对于以可转化的方式研究BBB和NVU在健康和疾病状态（如ALS）下的结构与功能至关重要（与ALS相关的模型系统总结见表1）。基于Transwell的标准二维BBB/NVU细胞模型自20世纪90年代初以来已有报道（图3A）（综述见[153]）。2012年，Lippman等人首次报道了一种可扩展的人类iPSC衍生的BBB Transwell模型，由诱导的大脑

用于改善ALS治疗发现的患者特异性BBB/NVU体外模型

先前的报道表明，BBB/NVU功能障碍早于ALS中的运动神经元退化[36]、[40]、[41]，然而，BBB破坏究竟是神经退化的原因，还是疾病中脑环境改变（如神经炎症）所引发的继发性事件，目前尚不清楚。深入了解BBB/NVU功能障碍对ALS进展的原因和后果对于识别潜在的新的疾病干预治疗靶点至关重要。

结论

BBB和NVU功能障碍现已被认为是ALS病理生理学的核心，炎症、TDP-43蛋白病和氧化应激是与该功能障碍相关的主要特征。我们目前对ALS相关BBB/NVU变化的理解主要依赖于动物模型和人类尸检组织研究，尽管这些研究无法揭示疾病早期的BBB/NVU变化。此外，BBB/NVU的神经影像学和生物标志物研究无法

作者贡献

S·V、A.R.W和L.E.O构思了本文的基本框架。S·V和L.E.O撰写了大部分正文并整理了图表。S.V.、J.C.S·C、I·P和L.E.O进行了文献检索。所有作者对本文进行了批判性审阅。

CRediT作者贡献声明

Stephani Viljoen：撰写——初稿，可视化，概念构思。Juliana C.S. Chaves：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，研究，资金获取。Ian Peall：撰写——初稿，研究。Anthony R. White：撰写——审阅与编辑，资金获取，概念构思。Lotta E. Oikari：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，可视化，研究，资金获取，概念构思。

资金支持

本综述得到了FightMND澳大利亚和MND研究澳大利亚的资金支持。

Stephani Viljoen|Juliana C.S. Chaves|Ian Peall|Anthony R. White|Lotta E. Oikari