《Journal of Hazardous Materials Advances》：Meta-analysis reveals a distinct and uniform gut microbial signature associated with endocrine-disrupting chemicals-induced diabetes in rodent models
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这项荟萃分析筛选了3748项研究，并最终纳入10项符合条件的研究（共189个样本），以识别与内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs）诱导的葡萄糖调节异常相关的常见肠道微生物组模式。研究人员发现，在啮齿动物模型中，
这项荟萃分析筛选了3748项研究，并最终纳入10项符合条件的研究（共189个样本），以识别与内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs）诱导的葡萄糖调节异常相关的常见肠道微生物组模式。研究人员发现，在啮齿动物模型中，EDC暴露持续降低了肠道微生物多样性，并增加了厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes）比值。研究人员观察到厚壁菌门（Firmicutes）、变形菌门（Proteobacteria）、脱硫杆菌门（Desulfobacterota）和 Patescibacteria 显著富集，同时与异生物质代谢相关的属如脱硫弧菌属（Desulfovibrio）、假单胞菌属（Pseudomonas）、副杆状菌属（Parasutterella）和 Candidatus Saccharimonas 明显增加，而有益菌属则呈非显著下降趋势。硫酸盐还原菌是所有EDC暴露中唯一持续升高的细菌类群，且整体微生物特征明显不同于高脂饮食诱导的糖尿病模型。
1. 研究背景与问题
糖尿病发病率的持续上升已被广泛归因于久坐生活方式、不健康饮食、肥胖和遗传易感性等传统危险因素，但近年来环境污染物与化学暴露在糖尿病发病中的作用日益受到关注。随着糖尿病患病率的攀升，全球工业化、化学农业、食品生产及电子废弃物处理过程向环境中释放了大量有毒化学物质。流行病学与实验研究已发现，环境化学物暴露与代谢性疾病尤其2型糖尿病的发生存在关联。这些化学物种类繁多，包括持久性有机污染物、农药、重金属、增塑剂、多环芳烃、二恶英及食品添加剂等，它们能够干扰内分泌系统的激素合成、释放、转运和作用，故被称为内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemicals, EDCs）。人类主要通过食物链经口暴露于EDCs。肠道微生物群由数以万亿计的细菌、真菌和病毒组成，是膳食成分、药物和EDCs微生物代谢的关键参与者。新近研究证实，EDCs可改变肠道微生物生态系统，导致菌群失调，进而参与糖尿病发病。啮齿动物粪菌移植实验已为肠道菌群在EDCs诱导代谢表型中的因果作用提供了有力证据。然而，现有啮齿动物研究采用了不同的动物模型，所用EDC剂量大多并非相当于人类暴露的现实剂量，因此尚缺乏EDCs诱导糖尿病相关的共同肠道微生物特征及其与其他病因（尤其是高脂饮食）所致糖尿病微生物特征的比较。
2. 研究内容与主要结论
研究人员开展了一项荟萃分析，系统检索PubMed和NCBI序列读段档案库（Sequence Read Archive, SRA），共筛选3748项研究，最终纳入10项符合条件的研究（含14种EDC处理、189个样本），涵盖食品添加剂（n=6）、重金属（n=5）和农药（n=3）。研究人员对16S rRNA基因扩增子测序和全宏基因组鸟枪法测序数据进行了统一的QIIME 2流程处理与荟萃分析。结果显示：EDC暴露并未在α多样性指标（Chao1、Shannon、Simpson指数）上产生一致的显著变化，但β多样性分析显示EDC暴露组与对照组之间存在群落组成差异。在门水平上，EDC暴露显著升高厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值，富集脱硫杆菌门（Desulfobacterota）和Patescibacteria，并消耗拟杆菌门（Bacteroidota）。在属水平上，有益菌属如阿克曼菌属（Akkermansia）、双歧杆菌属（Bifidobacterium）、乳杆菌属（Lactobacillus）和粪杆菌属（Faecalibacterium）呈一致下降趋势；异生物质降解相关菌属如拟杆菌属（Bacteroides）、嗜胆汁菌属（Bilophila）、脱硫弧菌属（Desulfovibrio）和副拟杆菌属（Parabacteroides）显著富集；促炎相关菌属如Alistipes、Collinsella、大肠杆菌/志贺菌属（Escherichia/Shigella）和链球菌属（Streptococcus）总体升高。LEfSe分析进一步鉴定出处理组富集的分类群（如链球菌属、乳杆菌属、肠球菌属、Dubosiella、Oscillibacter和Butyricicoccus）及对照组富集的分类群（如Prevotellaceae UCG-001、Alloprevotella、Muribaculaceae和Colidextribacter）。值得注意的是，硫酸盐还原菌（如Desulfovibrio和Bilophila）是所有EDC暴露中唯一持续升高的细菌类群，且整体微生物特征明显不同于高脂饮食诱导的糖尿病模型。这些微生物变化与高血糖、血脂异常及肝酶（ALT/AST/ALP）升高等生化改变相吻合，支持EDC通过肠道菌群介导途径促进2型糖尿病进展。
3. 关键技术方法
研究人员采用以下主要技术方法：（1）遵循PRISMA指南进行系统文献检索与筛选，由4名研究人员独立盲法评审，最终纳入10项研究；（2）从NCBI SRA下载公开可用的原始测序数据，包括16S rRNA基因扩增子测序和全宏基因组鸟枪法测序数据；（3）使用QIIME 2（版本2024.10.1）统一处理所有测序数据，对16S数据采用DADA2插件进行质控、去噪和嵌合体去除，以Greengenes数据库（99%序列一致性）进行物种分类；对宏基因组数据先进行质控和宿主序列去除，再用Bowtie2比对至同一Greengenes参考数据库，以获得统一的16S rRNA分类框架；（4）采用随机效应模型进行荟萃分析，以Hedges' g标准化均数差（SMD）为效应量，使用I2统计量、τ2和Cochran's Q检验评估异质性，并通过逐篇排除研究的敏感性分析检验结果稳健性；（5）使用PICRUSt预测菌属功能谱，并对菌属进行有益、异生物质降解和促炎三类功能分类。
4. 研究结果分述
（1）研究选择与特征：从3748项研究中筛选出10项符合条件的研究，包含14种EDC处理，其中食品添加剂研究6项、重金属研究5项、农药研究3项。多数研究采用C57BL/6小鼠，少数使用Sprague-Dawley大鼠和昆明小鼠；测序主要靶向16S rRNA基因V4区，使用Illumina MiSeq平台。所有入选研究均报告了EDC暴露后血糖升高及相关生化改变（总胆固醇、血脂谱、AST/ALT/ALP活性升高）。
（2）EDC暴露对微生物多样性的影响：α多样性荟萃分析显示，Chao1指数（log2FC=0.09, 95%CI: –0.86~1.04, p=0.85）、Shannon指数（log2FC=–0.12, p=0.78）和Simpson指数（log2FC=–0.25, p=0.57）均无显著合并效应，但研究间异质性较高（I2=74%~97%）。基于属水平的Bray-Curtis和Jaccard距离的主坐标分析（PCoA）显示EDC暴露组与对照组存在部分分离，表明群落组成发生改变。
（3）EDC在门水平改变微生物组成：门水平相对丰度以拟杆菌门和厚壁菌门为主，EDC处理后F/B比值升高。热图和合并荟萃分析显示Patescibacteria和Desulfobacterota在所有研究中均显著增加，拟杆菌门持续下降。
（4）EDC暴露引起的属水平改变：按PICRUSt预测功能将菌属分为有益菌、异生物质降解菌和促炎菌三类。有益菌属（Akkermansia、Bifidobacterium、Lactobacillus、Faecalibacterium）呈一致负向变化；异生物质降解菌属（Bacteroides、Bilophila、Desulfovibrio、Parabacteroides）主要呈正向富集；促炎菌属（Alistipes、Collinsella、Escherichia/Shigella、Staphylococcus、Streptococcus）总体升高。
（5）EDC诱导的差异丰度菌属：LEfSe分析鉴定出处理组富集的属包括Streptococcus、Lactobacillus、Enterococcus、Dubosiella、Oscillibacter和Butyricicoccus；对照组富集Prevotellaceae UCG-001、Alloprevotella、Muribaculaceae和Colidextribacter等，表明EDC暴露在多个分类学水平上引起独特的菌群失调特征。
5. 讨论与结论总结
讨论部分指出，本荟萃分析综合了10项研究、14种EDC暴露的数据，揭示出高血糖模型中一致的肠道菌群失调模式，包括F/B比值升高、脱硫杆菌门和Patescibacteria富集、拟杆菌门耗竭、有益菌属减少以及异生物质降解菌和促炎菌属增加。这些变化与高血糖、血脂异常和肝酶升高等生化指标一致，支持EDC通过微生物介导途径促进2型糖尿病进展。与肥胖诱导的菌群失调相比，EDC特异性富集脱硫杆菌门（如Bilophila）和Patescibacteria，并且促进异生物质代谢和化学毒物动力学特征，从而区别于高脂饮食模型的糖尿病微生物特征。机制上，异生物质降解菌的富集可增强EDC去结合作用，增加循环中核受体激动剂；促炎菌属的扩增可升高脂多糖（LPS）和氧化三甲胺（TMAO），激活TLR4/NF-κB通路；有益菌属的丧失则损害GLP-1分泌和肠道屏障功能，加剧糖毒性。研究异质性主要来自动物模型差异（C57BL/6为主，少数SD大鼠和昆明小鼠）、暴露时程和未进行性别分层；回顾性设计限制了对因果关系的直接推断。总体而言，该荟萃分析建立了EDC致糖尿病微生物组图谱，为环境化学物暴露评估框架纳入肠道微生物指标提供了依据，也为未来针对菌群干预EDC相关代谢疾病的研究奠定了重要基础。
结论：这项针对10项研究中14种内分泌干扰物的16S rRNA数据荟萃分析表明，在2型糖尿病模型中存在与高血糖相关的一致肠道菌群失调。门水平变化包括F/B比值升高、脱硫杆菌门和Patescibacteria增加、拟杆菌门耗竭；属水平变化表现为有益菌属（Akkermansia、Bifidobacterium、Lactobacillus、Faecalibacterium）减少，异生物质降解菌属（Bacteroides、Bilophila、Desulfovibrio、Parabacteroides）和促炎菌属（Alistipes、Collinsella、Escherichia-Shigella、Streptococcus）富集。这些微生物特征与高血糖、血脂异常和肝酶（ALT、AST、ALP）升高等生化标志物一致，支持EDC通过SCFA抑制、炎症和肠道屏障破坏等肠道介导途径促进2型糖尿病进展。与肥胖驱动的菌群失调不同，EDC的作用独特地促进异生物质代谢和化学毒物动力学，从而区分其致糖尿病特征。
