《Journal of Hazardous Materials Advances》：A FAIR-compliant resource and toxicology knowledge graph for mechanistic exploration of endocrine disrupting chemicals associated toxicity
编辑推荐：
符合FAIR原则的资源包含1043种潜在内分泌干扰物（EDCs）和796个内分泌介导终点。一个大规模的内分泌干扰物毒理学知识图谱整合了DEDuCT、比较毒理基因组学数据库（CTD）、ToxCast和AOP-Wiki。DEDuCT知识图谱（DEDuCT-KG）揭
符合FAIR原则的资源包含1043种潜在内分泌干扰物（EDCs）和796个内分泌介导终点。一个大规模的内分泌干扰物毒理学知识图谱整合了DEDuCT、比较毒理基因组学数据库（CTD）、ToxCast和AOP-Wiki。DEDuCT知识图谱（DEDuCT-KG）揭示了肥胖和神经退行性疾病中潜在的EDC相关机制。将949种EDCs与381条AOPs关联的EDC-AOP网络揭示了不同的毒性机制。与现有法规的比较揭示了目前被忽视的EDCs。
内分泌干扰物（EDCs）可干扰内分泌系统正常功能，导致生殖、生理及发育等多种不良效应。全球范围内不断增加的证据促使监管机构加强了对EDCs的管控。DEDuCT数据库通过四阶段工作流程系统整理了已发表的EDC证据，并被法国食品、环境与职业健康与安全机构（ANSES）认可用于第二版法国国家内分泌干扰物战略（SNPE2）。然而，DEDuCT 2020版本仅收录792种化学品和609个内分泌介导终点，未纳入CTD数据，与外部资源互操作性有限，不符合FAIR原则。同时，尽管毒理学知识图谱已在其他领域展现价值，但尚无针对EDC的大规模毒理学知识图谱。因此，有必要更新DEDuCT并整合多源数据，以建立单一访问点并支持毒性机制探索。
研究人员通过人工筛选PubMed中截至2025年1月的新文献，构建了扩展版本DEDuCTv3.0，包含1043种潜在EDCs和796个内分泌介导终点。在此基础上，整合ToxCast、CTD和AOP-Wiki等资源，构建了首个针对EDC的大规模毒理学知识图谱DEDuCT-KG，涵盖75106个节点和1065949条边。利用该知识图谱，研究人员揭示了肥胖和神经退行性疾病相关的潜在作用机制；通过构建压力源-AOP网络，连接了949种EDCs与381条AOPs，揭示了不同毒性机制；并借助消费者产品数据库和法规清单比较，识别了暴露途径和当前被忽视的EDCs。该研究显著增强了DEDuCT资源，有助于EDC研究和法规制定。
在技术方法上，研究人员沿用四阶段文献筛选流程，由两名独立策展人手动筛选PubMed检索所得的新文章，并依据WHO/IPCS定义保留潜在EDCs。化学品通过PubChem和CAS Common Chemistry的二维结构标识标准化。化学-基因、化学-表型、化学-疾病及基因-疾病关联分别从ToxCast invitrodb v4.3和CTD获取，并严格筛选人源或啮齿动物相关证据；内分泌介导终点与表型、疾病及关键事件（KE）的关联通过手工推断。AOP数据来自AOP-Wiki，经过滤获得385条完整AOP。化学相似性以Tanimoto系数基于ECFP4指纹计算。消费者产品暴露数据来自CPDat v4，法规覆盖整合了54个化学清单。所有数据集成于Neo4j数据库，并通过交互式界面提供访问。
研究结果部分，各小节内容如下：
3.1 DEDuCTv3.0——一个扩展的潜在内分泌干扰物资源
通过系统文献筛选，DEDuCTv3.0从3269篇文章中整理了1043种化学品和796个内分泌介导终点，新增251种化学品和187个终点。大部分终点属于生殖内分泌介导扰动。基于标准化剂量信息计算了无可见有害作用水平（NOAEL）和最低可见有害作用水平（LOAEL）。与其他资源比较，DEDuCTv3.0新增了434种未被WHO报告、TEDx等收录的化学品，其中192种为新鉴定。环境来源分类显示466种来自工业，461种来自消费品。化学相似性网络和目标相似性网络揭示了结构多样性和不同的分子起始事件。
3.2 DEDuCT-KG：一个关于EDCs的毒理学知识图谱
研究人员整合DEDuCTv3.0、ToxCast、CTD和AOP-Wiki数据，构建了包含7种节点类型、31种边类型的知识图谱。通过化学-基因-表型-疾病四聚体框架，识别了间接的基因-终点关联。
3.2.1 DEDuCTv3.0中与肥胖原相关的潜在作用机制
“Lead to obesity”终点关联52种化学品，构建的化学-基因-疾病-终点子图包含18种化学品、260个基因、4种疾病和1个终点。TNF、AHR、CD36和ADIPOQ等基因与多种化学品相关，其中160个基因在PHAROS中与肥胖关联。邻苯二甲酸二丁酯（DiBP）和全氟辛烷磺酸（PFOS）可能通过TNF、AHR和CD36诱导肥胖。
3.2.2 EDC相关神经退行性疾病背后的潜在作用机制
“Neuronal degeneration”终点关联13种化学品，子图包含6种化学品、83个基因、2种疾病和1个终点。对于阿尔茨海默病，CASP3和PINK1是重要节点；对于帕金森病，TH、SLC18A2、PINK1和PRKN是重要节点。毒死蜱（CPF）和莠去津（ATZ）通过不同基因调控可能引发相应疾病。
3.3 通过消费品潜在地暴露于EDCs
在CPDat中识别出542种EDCs。其中171种存在于“Article”类产品，334种存在于“Formulation”类产品，418种存在于“Occupational”类产品。功能用途分析显示179种化学品作为杀生物剂，92种作为香料。
3.4 潜在EDCs在化学清单中的分布
从多个来源编译了2049种潜在EDCs，与54个化学清单重叠后，分别有135、581和353种EDCs属于组I、组II和组III。新鉴定的化学品中有20种在组I，其中15种用作食品添加剂或接触材料，部分具有体外人类证据。没有新化学品被列为高产量化学品，表明存在被忽视的监管空白。
3.5 通过压力源-AOP网络探索EDC相关毒性机制
构建的压力源-AOP网络连接了949种EDCs与381条AOPs，涉及759个KEs。双酚A（BPA）关联最多KEs（390），其次是镉（289）和邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯（DEHP，260）。KE“Increased, Cancer”关联348种EDCs，分子起始事件（MIE）“Activation, Estrogen Receptor Alpha”关联236种EDCs。250种化学品与215条AOPs相关，其中145种关联癌症AOPs，113种关联活性氧KE。
3.6 DEDuCT网络服务器的增强
DEDuCTv3.0网络服务器符合FAIR原则，为每种化学品提供独特标识，并链接到PubChem、CAS和CompTox。化学页面新增CTD基因/表型/疾病、ToxCast数据、CPDat产品用途和AOP信息。DEDuCT-KG通过交互式用户界面提供查询和最短路径搜索功能。
讨论部分指出，DEDuCT-KG是首个专门针对EDC的毒理学知识图谱，能促进机制识别和假设生成。局限性包括：文献检索仅限于PubMed、主要关注哺乳动物毒性、未考虑混合物效应、知识图谱未对证据质量加权等。尽管存在局限，该资源整合了多源信息，为EDC研究和监管提供了支持。
结论翻译如下：DEDuCT是一个主动维护且人工策划的数据库，可访问于 https://cb.imsc.res.in/deduct/，系统整理了科学文献中的EDC数据。本研究中，研究人员呈现了大幅扩展且符合FAIR原则的资源DEDuCTv3.0，它从3269篇发表研究中汇编了1043种化学品，识别了796个内分泌介导效应，覆盖截至2025年1月的文献。此外，从CTD、ToxCast和AOP-Wiki等毒理学相关资源系统收集了EDC特异性毒性数据，并在各个化学品页面上提供，便于访问所有化学相关毒性信息。同时，编译数据被组织构建为大规模EDC特异性毒理学知识图谱DEDuCT-KG，并通过交互式界面提供访问。DEDuCT-KG的构建使得探索DEDuCT中潜在肥胖原和与神经退行性疾病相关的化学品的作用机制成为可能。此外，利用化学和产品数据库（CPDatv4）识别了潜在暴露来源，显示通过化妆品和家庭维护产品等日常产品的暴露。与现有法规的比较也揭示了目前被忽视的化学品。总体而言，这些分析表明，整合多样化的毒理学信息增进了对潜在EDCs相关健康效应的理解，并支持该领域的进一步研究。
