《Journal of the Indian Chemical Society》：MCR-assisted green synthesis of pyrazolo[1,2-b]phthalazine-2-carboxamides: DFT computations, chemoinformatics insights, and in-vitro
α-glucosidase inhibition
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•通过一锅法四组分p-TSA催化合成了融合吡唑并萘并[1,2-c]吡嗪骨架化合物。•乙酰乙酰胺作为一种新型亚甲基供体，用于获得新型吡唑并[1,2-b]萘并[1,2-c]吡嗪-2-甲酰胺衍生物。•通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、1H NMR、13C NMR和质谱数据确认了
• 通过一锅法四组分p -TSA催化合成了融合吡唑并萘并[1,2-c]吡嗪骨架化合物。
• 乙酰乙酰胺作为一种新型亚甲基供体，用于获得新型吡唑并[1,2-b]萘并[1,2-c]吡嗪-2-甲酰胺衍生物。
• 通过傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、1 H NMR、13 C NMR和质谱数据确认了分子结构。
• 密度泛函理论（DFT）计算揭示了化合物的电子行为和反应活性特征。
• 体外α -葡萄糖苷酶抑制活性实验与
计算机模拟 研究（PDB编号：
2QMJ ）结果一致，证实了该系列化合物的抗高血糖潜力，其结合亲和力超过阿卡波糖。
引言 2型糖尿病（T2DM）继续成为全球范围内导致预期寿命缩短和慢性功能障碍的关键因素，其特征为血糖持续升高，导致严重的长期血管并发症。根据国际糖尿病联盟（IDF）《糖尿病地图》第11版数据，2024年全球成人糖尿病患者已达5.89亿，预计到2050年将攀升至8.53亿。这一指数级增长凸显了对及时预防策略和严格血糖控制的迫切需求。尽管药物治疗仍是糖尿病管理的基础手段，但目前可用的降糖药物如阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等长期使用时存在不良反应和疗效下降等局限 [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]。开发具有改善治疗指数的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂对于控制餐后高血糖具有重要意义，因为这些药物可延缓肠道碳水化合物的吸收并增强糖尿病的控制效果 [8], [9]。
萘并吡嗪类杂环化合物因其多面化的生物活性而广泛被认为是药物发现中的关键骨架。早期研究强调了其作为抗惊厥、血管松弛和强心剂的作用 [10], [11], [12]。这些融合环杂环化合物的广泛治疗效用，包括抗菌、抗真菌、镇痛、抗缺氧、降脂、解热、抗病毒和抗炎活性，已在多篇综述文献中进行了记载 [13], [14]。此外，体外研究辅以先进的计算机模拟 研究表明，这些化合物在神经退行性疾病和癌症治疗方面也具有潜力 [15], [16]。近期研究强调了吡唑并萘并吡嗪结构在代谢疾病管理方面的显著潜力。
这些融合杂环化合物的显著生物价值引起了人们对可持续合成路线的日益关注。在此背景下，多组分反应（MCRs）作为一种有效工具应运而生，能够在高原子经济性和结构多样性的条件下快速高效地合成复杂的类药骨架 [17]。因此，各种催化体系被开发用于驱动醛类、活性亚甲基化合物、水合肼与邻苯二甲酸酐或 邻苯二甲酰肼的基于多组分反应的缩合，生成融合吲唑并和吡唑并萘并吡嗪杂环。已报道的催化方法包括Ce(SO4 )2 ·4H2 O [18]、碳基固体酸催化剂 [19]、氰尿酸三氯（TCT） [20]、离子液体 [21]、ZnFe2 O4 纳米颗粒 [22]、从稻壳中提取的二氧化硅纳米颗粒 [23]、水溶性夹带介质 [24]、杯[4]芳烃 [25]以及p -甲苯磺酸（p- TSA） [26]。
尽管近期的合成进展拓展了吡唑并萘并[1,2-c]吡嗪骨架的研究，但关键挑战仍未解决。当前的合成方法通常依赖于苛刻的条件、繁琐的纯化和危险试剂，如有氰基活性亚甲基供体、强氧化剂、高活性氯化试剂、难生物降解的离子液体以及过渡金属催化剂。所使用的活性亚甲基仍局限于有限范围，包括丙二腈、氰基乙酸乙酯 [27]、氰基乙酰胺 [28], [29]、乙酰乙酸甲酯和乙酰乙酸乙酯 [30], [31]。早期合成路线的详细信息汇总于表1。因此，吡唑核心结构的潜在可能性仍远未被充分开发。在药理学方面，关于吡唑并萘并[1,2-c]吡嗪α-葡萄糖苷酶抑制作用的详细研究有限，尚待深入探索。
为解决上述不足，我们报道了一种高效的一锅法四组分环化缩合方法来合成吡唑并[1,2-b]萘并[1,2-c]吡嗪-2-甲酰胺衍生物，利用乙酰乙酰苯胺作为新型不对称活性亚甲基构建单元，以p -TSA作为有效的Br?nsted酸催化剂在回流条件下进行反应。目标化合物以良好产率获得，所有合成衍生物均通过波谱技术（FT-IR、1 H NMR、13 C NMR和质谱）进行了表征。为系统评估其抗糖尿病潜力，进行了体外α-葡萄糖苷酶抑制活性实验，并辅以密度泛函理论（DFT）计算和分子对接研究，以探讨其电子性质及其在酶催化口袋中的结合相互作用。
章节片段 材料与方法 本研究所需的前驱体均购自Sigma-Aldrich，未经进一步纯化直接使用。每项实验均按照机构实验室安全标准进行。合成产物的熔点使用毛细管法模拟熔点仪进行测量，报告数值未作校正。使用Jasco FT/IR-4700仪器以ATR模式获取目标化合物的FT-IR光谱。13 C NMR
3-甲基-5,10-二氧代-N-苯基-5,10-二氢-1H-吡唑并[1,2-b]萘并[1,2-c]吡嗪-2-甲酰胺衍生物的设计与合成 通过简单的四组分反应（图1）获得了吡唑并[1,2-b]萘并[1,2-c]吡嗪-2-甲酰胺衍生物（H1 -H4 ）。可能的反应途径（图1）经历以下几个关键步骤：（i） 邻苯二甲酰肼3 的合成涉及在水合肼2 对邻苯二甲酸酐1 羰基碳的亲核进攻 ，由催化量的p- TSA促进。所得的开环中间体随后通过分子内
结论 本研究开发了一种高效且易于应用的p -TSA催化多组分策略，构建了一系列3-甲基-5,10-二氧代-N-苯基-5,10-二氢-1H-吡唑并[1,2-b]萘并[1,2-c]吡嗪-2-甲酰胺骨架化合物，所有结构均通过FT-IR、H1 -NMR、13 C NMR和质谱予以确认。体外生物活性筛选发现化合物H2 和H3 是该系列中主要的α-葡萄糖苷酶抑制剂先导化合物，表现出显著的酶抑制活性。计算机模拟 对接和DFT
CRediT作者贡献声明 Supraja R Prasad： 撰写——原稿撰写、可视化、调研、资金获取、形式分析、数据管理、概念构思。Itte Pushpavathi： 撰写——审阅与编辑、验证、监督、软件、资源、项目管理、方法学。
利益冲突声明 作者声明不存在已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文所报告工作的公正性。
致谢 本工作得到印度大学拨款委员会 （UGC ）新德里的萨维特利·拜·乔蒂拉奥·富莱单身女孩奖学金计划（SJSGC） 资助[登记编号：UGCES-22-GE-KAR-F-SJSGC-6962]。作者还衷心感谢库温普大学 通过名为"药物杂环衍生物的绿色设计及其应用"的创业研究基金提供的财政支持。
Supraja R Prasad|Itte Pushpavathi
