随机临床试验中具有临床可解释性的时间-事件检验：里程碑生存率结合受限平均生存时间

《Statistics in Medicine》：Clinically Interpretable Time-To-Event Testing in Randomized Clinical Trials: Milestone Survival Combined With Restricted Mean Survival Time

　　

## 摘要

对数秩检验和风险比（HR）被广泛用于比较事件驱动的随机对照试验（RCT）中的生存曲线。对数秩检验的最优性以及HR的解释依赖于比例风险（PH）假设，但在肿瘤学中，由于风险存在延迟、衰减或交叉现象，该假设经常被违背。虽然基于加权对数秩检验构建的组合适用于提高非PH情况下的稳健性，但基于风险的汇总统计量在临床上仍难以解释。我们提出了一种组合检验方法，将两个具有临床可解释性的估计量整合起来：组间在里程碑生存概率 $S(\tau)$ 上的差异以及组间在受限平均生存时间（RMST）$\mu(0, \tau)$ 上的差异。利用基于里程碑设计的蒙特卡洛模拟（统一随访至 $\tau$）以及补充的事件驱动设计，我们比较了所提出的组合方法在对数秩检验和MaxCombo检验之间的表现，涵盖多种生存模式、样本量和删失率。我们评估了I类错误和检验效能。在考察的估计量零假设配置下，里程碑组合程序显示出接近名义水平的拒绝概率，并在非PH情况下（包括暂时性效应和交叉风险）表现出具有竞争力甚至优越的效能。对三项肿瘤RCT的应用表明，当HR接近1而绝对估计量存在差异时，里程碑组合方法能够检测出具有临床意义时间点的获益。这些结果支持围绕预设里程碑进行设计、估计量和分析的一致性。谨慎选择 $\tau$ 对于平衡信息量和可解释性至关重要。基于里程碑的组合检验为以HR为中心的方法提供了一种可行且以患者为中心的替代或补充方案，特别是在预期出现非PH的情况下。

**利益冲突**

Siwen He 是大冢制药的员工。本工作是她作为波士顿大学博士研究生期间完成的研究，独立于其雇佣关系。大冢制药未参与本研究或手稿的撰写。作者声明无其他利益冲突。

**数据可用性声明**

在补充材料的附录S1中提供了实现所提出方法的R函数。文中示例应用所使用的数据集是根据本文引用的已发表试验报告中的Kaplan-Meier曲线重建的。重建的数据集以及用于模拟和分析的代码可从通讯作者处通过合理请求获得。