《The Journal of Emergency Medicine》：Clinical outcomes from injectable nalmefene in the emergency department: An observational study in patients treated for opioid overdose
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背景：美国非法阿片类药物中合成阿片类药物的主导地位迫使研究人员重新评估现有的阿片类药物过量治疗方案。纳美芬（nalmefene）是一种强效、长效的μ-阿片受体（μ-opioid receptor, MOR）拮抗剂，已重新进入国内市场；然而，关于纳美芬使用的真实
背景：美国非法阿片类药物中合成阿片类药物的主导地位迫使研究人员重新评估现有的阿片类药物过量治疗方案。纳美芬（nalmefene）是一种强效、长效的μ-阿片受体（μ-opioid receptor, MOR）拮抗剂，已重新进入国内市场；然而，关于纳美芬使用的真实世界数据有限。目的：比较急诊科（emergency department, ED）中因急性阿片类药物毒性而接受纳美芬治疗的患者与仅接受纳洛酮（naloxone）治疗的患者之间的临床特征、阿片类药物过量治疗模式及结局。方法：研究人员在南加州两家急诊科开展了一项回顾性队列研究，纳入2023年5月至2024年6月期间因已知或疑似阿片类药物过量而接受注射用纳美芬的患者，无论其近期是否曾使用纳洛酮。对于每例接受纳美芬治疗的患者，研究人员从同一急诊科选择一例仅接受纳洛酮治疗且在时间上与纳美芬治疗患者最接近的患者作为对照。研究人员从电子病历中提取人口统计学资料、治疗细节及结局，并计算描述性和比较性统计量。结果：共纳入64例纳美芬治疗患者和相等数量的仅纳洛酮治疗患者。58例（90.6%）纳美芬治疗患者在院前和/或院内接受了纳洛酮治疗。在接受院内纳美芬治疗的患者中，48例（75.0%）接受了单次给药，52例（81.3%）的总剂量为1.0 mg或更低。两组间符合催发性戒断（precipitated withdrawal）的症状发生率、其他不良事件发生率、住院率及死亡率相似。结论：在大多数患者中，纳美芬是在纳洛酮给药后使用的，且多数情况下仅使用单次剂量。与仅使用纳洛酮相比，纳美芬的使用并未引发更多的不良反应。
研究背景与问题
近年来，美国非法阿片类药物市场发生了显著变化，以芬太尼（fentanyl）为代表的合成阿片类药物迅速占据主导地位。数据显示，2013年至2022年间，涉及合成阿片类药物的致命过量事件增长了超过2200%，到2022年已占所有阿片类药物死亡病例的90%以上。尽管自2022年以来致命过量事件有所下降，但仍高于2017年美国卫生与公众服务部宣布全国公共卫生紧急状态时的水平。
长期以来，纳洛酮（naloxone）作为μ-阿片受体（MOR）竞争性拮抗剂，自1971年获批以来一直是急性阿片类药物过量的标准治疗方案。纳洛酮凭借其高于多数非法及药用阿片类药物的MOR结合亲和力，即使对高效价阿片类药物也能在充分剂量下逆转毒性。然而，现有的大部分临床证据是在海洛因为主要非法阿片类药物的时代获得的。海洛因的作用持续时间通常短于纳洛酮，因此既往研究表明，接受院前纳洛酮治疗后拒绝进一步治疗的患者并未出现超额死亡率。
芬太尼作为一种高效价合成阿片类药物，其MOR亲和力与纳洛酮相近。在单次急性过量情况下，由于高脂溶性导致药物快速从中枢神经系统再分布至脂肪组织，芬太尼的作用持续时间相对较短。但长期使用可能导致组织蓄积，从而延长作用时间。志愿者研究和真实世界研究均已证实复发性毒性的存在。虽然有限的临床研究专门评估了纳洛酮在芬太尼过量中的作用，现有证据和专家综述表明，在足够剂量下纳洛酮对大多数阿片类药物过量（包括涉及芬太尼的病例）仍然有效。然而，近年来越来越多的研究报告指出，在涉及芬太尼及其他高效价合成阿片类药物的过量事件中，重复使用纳洛酮或累积剂量更高的现象日益增多。
随着芬太尼成为国内主要的非法阿片类药物，美国国家药物滥用研究所和国立卫生研究院呼吁开发新的治疗策略。在此背景下，纳美芬（nalmefene）的注射剂型于2022年重新引入美国市场（该药曾于2008年因非安全性或有效性相关的商业原因撤市），随后鼻内制剂和自动注射器也相继获批上市。纳美芬具有比纳洛酮更高的MOR亲和力和更长的作用持续时间，这些特性直接针对合成阿片类药物带来的主要问题，包括初始逆转后可能出现的复发性毒性。然而，目前仍缺乏足够的比较性临床数据。
与纳洛酮类似，注射用纳美芬的大部分临床数据也是在海洛因占主导地位的时期收集的。25年前的临床研究发现，静脉注射0.5至1 mg纳美芬可快速有效地逆转阿片类药物过量后的呼吸抑制。但由于2008年至2022年间静脉注射纳美芬在美国未上市，其在合成阿片类药物时代的近期临床数据十分有限。为此，研究人员开展了一项回顾性观察性研究，旨在比较急诊科中接受注射用纳美芬治疗的患者与仅接受纳洛酮治疗的患者在临床特征、阿片类拮抗剂治疗模式和治疗结局方面的差异。
主要技术方法
本研究为一项回顾性图表审查研究，数据来源于2023年5月1日至2024年6月30日期间就诊于南加州两家急诊科的患者。其中一家参与医院（site 1）位于大城市的学术中心，另一家（site 2）是位于site 1以东约115英里处的小型地区医院，两院急诊科年均就诊量均约为50000人次。所有在急诊科停留期间因已知或疑似急性阿片类药物毒性而接受纳美芬的患者均被纳入纳美芬队列，这些患者可能在纳美芬之前或之后使用了纳洛酮，也可能从未使用。对于每例纳美芬治疗患者，研究人员从同一院区选择一例在时间上与其最接近（前后均可）的仅接受纳洛酮治疗的患者作为纳洛酮仅治疗队列的对照。排除标准包括：在拮抗剂给药前已确认的可临床模拟阿片类药物过量的其他病因（如确诊的脑桥卒中/出血或已知的α-2肾上腺素能激动剂中毒）、用于非阿片类适应症的纳洛酮使用（如肝性脑病）以及与过量无关的危及生命的创伤。研究人员通过电子病历提取数据，由经过培训但不了解研究目标的研究助理完成，并由一名委员会认证的急诊医师进行验证。
研究结果
尿液药物筛查：共有57例患者（44.5%）可获得尿检结果，其中纳美芬队列29例，纳洛酮仅治疗队列28例。63.2%的患者检测出芬太尼阳性，纳美芬队列为75.9%，纳洛酮仅治疗队列为50.0%。
院前和急诊科纳洛酮给药：86例患者（67.2%）共接受了172次院前纳洛酮给药，其中鼻内给药94次（54.7%）、肌内注射37次（21.5%）、静脉注射28次（16.3%）、途径未记录13次（7.6%）。鼻内纳洛酮的中位总剂量为4.0 mg，肌内和静脉注射均为2.0 mg。纳美芬队列中接受至少一次院前纳洛酮给药的患者比例显著高于纳洛酮仅治疗队列（82.8% vs. 51.6%，p<0.01）。接受院前纳洛酮的患者中位给药次数为2次，48例患者（55.8%）接受了2次及以上给药。与纳洛酮仅治疗队列相比，纳美芬队列接受的院前纳洛酮中位给药次数更多（2次 vs. 1次，p=0.05）。25例纳美芬治疗患者（39.1%）在急诊科接受纳美芬前已接受了纳洛酮。与纳洛酮仅治疗队列相比，纳美芬治疗患者中接受2次及以上急诊科纳洛酮给药的比例更高（52.0% vs. 21.9%，p<0.01），急诊科纳洛酮给药次数更多（中位数2次 vs. 1次，p<0.01），急诊科静脉纳洛酮中位剂量也更高（2.0 mg vs. 1.0 mg，p=0.02）。
纳美芬给药：58例（90.6%）纳美芬治疗患者在纳美芬前接受了纳洛酮，其中位纳美芬给药次数为1次。6例（9.4%）将纳美芬作为唯一拮抗剂的患者接受了中位1.5次纳美芬给药。无论患者是否在院前和/或急诊科接受过纳洛酮，纳美芬的中位剂量均≤1.0 mg。共给予83次纳美芬剂量，均在急诊科完成：静脉注射68次（81.9%）、肌内注射14次（16.9%）、途径未记录1次（1.2%）。中位给药次数为1次，48例患者（75.0%）接受1次给药，16例（25.0%）接受2或3次给药。静脉纳美芬（n=51）和肌内纳美芬（n=13）的中位给药次数均为1次，中位剂量均为1.0 mg。52例患者（81.2%）的总纳美芬剂量≤1.0 mg，58例（90.6%）的总剂量≤1.5 mg。
纳美芬后纳洛酮给药：5例患者（7.8%）在首次纳美芬剂量后接受了纳洛酮。其中2例接受单次纳洛酮推注，2例接受纳洛酮持续输注（分别在纳美芬给药后约2小时和14小时启动），另1例先接受单次纳洛酮推注后启动纳洛酮持续输注（纳美芬给药后约3小时）。
催发性阿片戒断与其他不良事件：在86例接受院前纳洛酮的患者中，16例（18.6%）在给药后出现了至少一种符合戒断症状的记录。在90例接受急诊科纳洛酮的患者中，9例（10.0%）表现出至少一种戒断症状，其中2例此前已在院前纳洛酮后出现戒断症状。64例接受纳美芬的患者中，5例（7.8%）在给药后出现了至少一种戒断症状，所有这些患者在纳美芬前均接受了至少一次纳洛酮，其中1例（20.0%）曾在院前纳洛酮后有戒断症状记录。烦躁、焦虑或不安是最常见的戒断症状类别，共发生18次（纳洛酮后15次，纳美芬后3次）；其次为恶心或呕吐，共15次（纳洛酮后13次，纳美芬后2次）。肺水肿在5例患者（3.9%）中有记录：纳美芬后2例（3.1%），纳洛酮后3例（4.7%）。
处置结局：6例患者（4.7%）在指数就诊期间因各种原因死亡（每组各3例），其中4例死于住院病房，2例死于急诊科。其余122例患者（95.3%）存活。存活患者中，66例（54.1%）从急诊科出院，主要为常规出院（n=58，87.9%）；54例（44.3%）收入院治疗。两组间的出院去向、急诊科停留时间和观察时间相似。3例患者（2.3%）在出院后24小时内因阿片类药物相关原因返回同一急诊科（纳美芬组1例，纳洛酮组2例），6例患者（每组各3例，4.7%）在72小时内因阿片类药物相关原因返回。
讨论与结论
本项观察性研究提供了首个现代真实世界中急诊科纳美芬注射治疗模式和结局的数据。临床医生根据个体临床情况判断使用纳美芬。在本研究中，纳美芬主要是在纳洛酮给药后使用的，不到10%的患者仅使用纳美芬治疗。值得注意的是，与纳洛酮相比，纳美芬因其更高的MOR结合亲和力和更长的作用持续时间，理论上存在诱发更严重、更持久的催发性戒断的风险。然而，本研究中纳美芬后符合催发性戒断症状的发生率与纳洛酮后相似，这与早期急诊科研究的结果一致。此外，纳美芬给药后再次给药的情况并不常见，75%的患者仅接受单次给药，约80%的患者总剂量≤1.0 mg即已足够，提示纳美芬可能减少重复拮抗剂给药的需求，但这仍需进一步研究验证。纳美芬与纳洛酮仅治疗队列在肺水肿、催发性戒断症状发生率方面相似，也未增加急诊科停留时间或住院率。两组死亡率相似且与其他研究一致。
研究结论：本项真实世界研究发现，符合说明书剂量的纳美芬相对于纳洛酮并未导致过多的阿片戒断催发或其他不良反应。纳美芬主要在纳洛酮之后使用，但选择纳美芬或纳洛酮的具体原因未被详细记录。对于大多数患者，单次肠外给药的纳美芬似乎足以解决残余的阿片毒性。需要进一步研究来验证和扩展这些发现，并更具体地确定纳美芬最适用的临床情境。
