从人体暴露到肿瘤发生：PFAS致癌性的毒代动力学与机制洞察

《Journal of Environmental Sciences》：From human exposure to tumorigenesis: Toxicokinetics and mechanistic insights into PFAS carcinogenicity

　　## 摘要- PFAS暴露与癌症风险相关，但证据因化合物而异。- 替代PFAS不能假定比传统化合物更安全。- PFAS的毒代动力学具有化合物特异性，并决定了体内与癌症相关的剂量。- 以PPAR为中心的信号通路和代谢重编程可能是核心机制。- 细胞器功能障碍与细胞死亡之间的串扰可能是PFAS促瘤作用的潜在机制。---## 引言全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一大类合成化学品，其特征是碳-氟（C–F）键具有极高的稳定性，使其对热、化学和生物降解具有抵抗力（Buck等，2011）。这些特性使其自20世纪40年代以来在工业应用和消费品中被广泛使用，包括消防泡沫、金属电镀、不粘厨具、食品包装、化妆品和纺织品等（Glüge等，2020）。PFAS完全来源于人类活动，现已存在于现代工业社会的全生命周期中，从生产和产品使用到废物处置（Wang等，2017）。在已发现的数千种PFAS中，全氟辛烷酸（PFOA）和全氟辛基磺酸（PFOS）仍是研究最为深入的化合物，原因在于其广泛的历史使用、全球性分布以及重要的毒理学意义（Gaines，2023）。由于其极强的持久性和迁移性，PFAS已成为全球环境和公共卫生问题。它们通过水、空气和食物链的传输，将PFAS污染从一个局部工业问题转变为广泛的、长期的暴露问题（Buck等，2011）。包括将PFOS和PFOA列入《斯德哥尔摩公约》在内的监管行动，并未能消除人们的担忧，因为PFAS仍然广泛存在于水、土壤、空气、生物体、室内环境以及人体组织中（Sani等，2025；Baabish等，2021）。此外，传统PFAS的淘汰只是转移而非解决了暴露问题，传统化合物越来越多地与新兴替代品在复杂的真实环境中共同存在（Grunfeld等，2024）。人体暴露主要通过饮用水、饮食、室内尘埃和皮肤接触发生，导致持续的体内蓄积（Sunderland等，2019）。PFAS已在血液以及肝脏、肾脏、肺、甲状腺和大脑等多个器官中被检测到，某些化合物还能通过胎盘或经母乳传递给婴儿（Blomberg等，2023）。与此同时，包括氯化多氟醚磺酸类和短链或超短链化合物在内的替代PFAS的不断检出，表明毒理学格局正变得更加复杂而非简单（Zheng等，2023a）。因此，PFAS不仅需要被视为持久性污染物，还应被视为化学多样的体内暴露物，具有干扰多种生物系统的潜力。致癌性是PFAS暴露相关的最重要但最少被解决的健康问题之一（Shirke等，2024）。流行病学研究已将PFAS暴露与多种癌症联系起来，2023年国际癌症研究机构将PFOA归类为人类致癌物（1类），将PFOS归类为可能对人类致癌（2B类），其中证据最充分的是与肾癌和睾丸癌相关（Steenland等，2020）。然而，整体文献仍存在不一致性，一些荟萃分析并未支持PFAS与乳腺癌、肾癌或甲状腺癌等癌症之间存在明确关联（Shahi等，2025；Rhee等，2024）。这些差异反映了PFAS研究中的更广泛挑战，包括混合暴露、化合物特异性毒代动力学、异质性的研究设计以及不完全的机制理解（Zheng等，2024；Lyu等，2022）。在此背景下，亟需一种更加整合的视角，将暴露、体内处置、流行病学模式、实验证据和分子机制联系起来。因此，本综述聚焦于PFAS的暴露-毒代动力学-致癌性连续体。具体而言，我们总结了当前关于人类暴露和毒代动力学的知识，评估了PFAS相关癌症风险的流行病学和实验证据，并批判性地审视了可能导致PFAS相关促瘤效应的主要机制。通过整合跨学科证据，本综述旨在澄清关键不确定性，突出化合物特异性差异，并为理解PFAS相关致癌性提供一个更具机制基础的框架。---## 各章节摘要### 文献检索与纳入标准采用结构化检索策略，在Web of Science核心合集和PubMed数据库中检索与PFAS癌症风险和致癌机制相关的同行评议出版物。检索式包括以下关键词：（"per- and polyfluoroalkyl substance*" OR "perfluoroalkyl and polyfluoroalkyl substance*" OR "PFAS" OR "polyfluoroalkyl*" OR "perfluoroalkyl*"）AND（"tumor*" OR "cancer*" OR "carcinogen*"）。纳入2015年至2025年发表的研究，包括### PFAS的人类毒代动力学及其与癌症风险的关联人类毒代动力学为外界PFAS暴露、体内剂量、组织分布与最终癌症风险之间提供了关键桥梁。由于PFAS在链长、官能团、蛋白结合亲和力和转运体介导的处理方式上存在显著差异，其吸收、分布、代谢和排泄过程不能被视为在整个类别中是均匀的。这些过程通常使用生物监测数据和基于生理的药代动力学模型进行评估（Domingo，### PFAS暴露相关癌症风险的流行病学证据流行病学研究为将人类PFAS暴露与癌症风险联系起来提供了最直接的证据（Jones等，2025a），但证据强度在不同化合物和癌症类型之间差异显著。大多数研究依赖血清或血浆PFAS浓度作为体内暴露的生物标志物，并评估其与癌症发病率、死亡率或预后的关联（Shahi等，2025；Wang等，2025a）。虽然PFAS暴露已被认为与多种不良健康结果相关（### PFAS促瘤效应的实验动物证据实验动物研究提供了连接流行病学关联和机制观察的重要中间层证据。与人类研究相比，动物模型允许进行受控暴露、时间序列观察和靶器官反应的直接评估，因此能为生物学合理性和部分因果关系推断提供更强支持。然而，不同的实验体系并不具有同等证据权重，特别是因为PFAS### PFAS相关致癌性的分子机制PFAS相关促瘤效应的差异不太可能由单一特性解释，而更可能是受体活性与毒代动力学行为的综合作用结果。结构特征，如链长和官能团，决定了其与核受体的结合亲和力，特别是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）亚型，从而影响下游的转录和代谢反应。与此同时，化合物特异性### 结论与展望PFAS不应再被视为仅仅是持久性环境污染物。相反，应越来越多地将其视为一类化学多样的持久性化合物，它们能产生持久的体内暴露并有可能重塑与癌症相关的生物过程。综合来看，现有证据表明PFAS不太可能以统一的方式作为经典遗传毒性的致癌物发挥作用。相反，其主要贡献可能在于促进---### 生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明在本工作准备过程中，作者使用了ChatGPT（由OpenAI开发）来提升可读性和语言质量。在使用该工具后，作者根据需要审阅并编辑了内容，对已发表文章的内容承担全部责任。---### 未引用参考文献Li等，2020；Mamsen等，2019；Xing等，2025；Du等，2025；杜等，2025；Hall等，2022；Itoh等，2025；Kelly-Schuette等，2022---### CRediT作者贡献声明**Na Liu（刘娜）：** 写作 – 审阅与编辑，写作 – 初稿撰写，调查研究，概念构思。**Haixin Zhu（朱海鑫）：** 调查研究。**Gezi Yan（颜阁姿）：** 调查研究。**Bo Zhang（张博）：** 资源，项目管理。**Nengming Lin（林能明）：** 项目管理，资金获取。**Biqin Tan（谭碧琴）：** 写作 – 审阅与编辑，监督指导，资源，资金获取。---### 利益冲突声明作者声明他们没有已知的竞争经济利益或个人关系可能影响本文所报告的工作。---### 致谢本工作受国家自然科学基金委员会（编号：82607780）、杭州市重点医学学科建设基金（编号：2025HZZD02）、浙江省医药卫生科技计划项目（编号：2025KY133）和浙江省临床肿瘤药理与毒理学重点实验室（编号：2020E10021）资助。---Na Liu | Haixin Zhu | Gezi Yan | Bo Zhang | Nengming Lin | Biqin Tan