Agriophyllum squarrosum低聚糖通过miR-155调控的PPARγ信号通路缓解T2DM诱导的MASLD中的炎症与脂质积累

《Journal of Ethnopharmacology》：Agriophyllum squarrosum oligosaccharides ameliorate inflammation and lipid accumulation in T2DM-induced MASLD via miR-155-regulated PPARγ signaling pathways

　　

# 摘要

## 民族药理学相关性

*Agriophyllum squarrosum* (L.) Moq.，最早记录于公元8世纪《四部医典》，是一种传统药用植物。在蒙古医学中，它常被用于治疗多种疾病，包括驱散流行病、清热、解毒和利尿。该草药已知能抑制"热伊"、调节"八达干"，并用于治疗"希赫日希精病"，这对应于现代医学中的糖尿病和中医中的消渴。*Agriophyllum squarrosum* 寡糖（AOS）被认为是主要生物活性成分，然而，其治疗2型糖尿病（T2DM）相关代谢功能障碍性脂肪性肝病（MASLD）的分子机制尚不清楚。

## 研究目的

本研究探讨AOS对T2DM-MASLD的治疗作用，并探索涉及miR-155介导信号通路的潜在机制。

## 材料与方法

体内实验中，db/db小鼠接受AOS治疗，使用生化和组织学分析评估肝脂肪积累和胰岛素抵抗。通过qRT-PCR、Western blot和免疫组化观察肝脏中miR-155及相关信号蛋白的表达。db/db小鼠腹脂肪来源的外泌体与AML-12肝细胞共培养，以研究外泌体miR-155在MASLD进展中的作用。体外实验中，使用ELISA和qRT-PCR定量炎症细胞因子产生和miR-155表达，并在糖脂诱导的细胞损伤模型中评估外泌体miR-155的分泌。

## 结果

AOS治疗减少了db/db小鼠的肝脂肪变性并改善了胰岛素抵抗。AOS与肝脏中miR-155表达降低相关。来自腹脂肪来源的外泌体miR-155在共培养系统中加重了肝细胞损伤，伴随SREBP1c、NLRP3和NF-κB p65表达增加。体外实验中，AOS抑制外泌体miR-155分泌并下调SREBP1c、P2X7R、NF-κB p65和IκBα抑制剂的表达，从而减轻糖脂代谢相关的炎症反应和脂质紊乱。

## 结论

AOS通过抑制miR-155并调节下游炎症和脂肪生成信号通路，改善T2DM相关MASLD中的炎症、肝脂肪积累和胰岛素抵抗。这些结果确定AOS作为治疗T2DM相关MASLD的有前景的治疗候选药物。

# 引言

2型糖尿病（T2DM）是一种常见的慢性代谢障碍，其特征为持续性高血糖和进行性代谢紊乱（Singh et al., 2026）。其主要并发症之一是代谢功能障碍性脂肪性肝病（MASLD），影响超过70%的T2DM患者，是最常见的合并症之一（Qi et al., 2026; Yaikwawong et al., 2025）。T2DM和MASLD的共存建立了加速疾病进展并增加发展为代谢功能障碍性脂肪性肝炎（MASH）风险（Cusi et al., 2025）、肝纤维化和肝细胞癌的病因学相互作用，此外还包括肝外并发症，如慢性肾脏病和心血管疾病（Abdelmalek et al., 2025; Jeong et al., 2024）。由于T2DM相关MASLD的多因素发病机制，针对单一通路的药物治疗通常显示出有限的疗效。因此，越来越多的关注点集中在来自传统药用植物和功能性食品的多靶点疗法上。药用和食用植物中的生物活性物质已成为管理代谢障碍（T2DM和MASLD）的有前景的补充选择（Ashagrie et al., 2025）。

膳食补充剂和功能性食品产业在全球的扩张是由慢性代谢疾病患病率上升所推动的。然而，该领域的主要局限仍是许多生物活性化合物生物活性的分子机制特征不完善，这导致了显著的产品同质化和有限的转化进展。因此，阐明由生物活性食品来源化合物调节的分子靶点和信号通路对于验证治疗疗效和促进基于机制的干预措施开发至关重要。在T2DM相关MASLD中，胰岛素抵抗（IR）是连接糖代谢紊乱、肝脂肪变性和慢性炎症的关键发病机制。肝脏中甘油三酯（TG）和游离脂肪酸（FFA）的过度积累促进了氧化应激、炎症信号传导和进行性肝细胞损伤，最终导致纤维化和代谢恶化。因此，识别能够同时调节脂质代谢、胰岛素敏感性和炎症反应的分子调节因子是T2DM相关MASLD的有前景的治疗策略。新兴证据表明，器官间通讯，特别是沿着脂肪-肝脏轴的通讯，在T2DM相关MASLD的发病机制中起着关键作用。细胞外囊泡，包括外泌体，作为这种交流的钥匙通过从脂肪组织到肝脏转运miRNA和其他生物活性分子来发挥中介作用（Li and Yu, 2024; Lago-Baameiro et al., 2025; Zheng et al., 2024）。

在器官间通讯介质中，microRNA-155（miR-155）已成为代谢和炎症信号网络的关键调节因子（Bala et al., 2016; Heymans et al., 2013）。编码于21号染色体B细胞整合簇中的miR-155在肥胖和糖尿病条件下在脂肪组织巨噬细胞中上调，并可通过外泌体介导的细胞间通讯运输到代谢组织（Gao et al., 2021; Li et al., 2021; Ying et al., 2017; Zhang et al., 2016）。miR-155在受体组织中的过表达导致代谢功能障碍和炎症激活（Gaudet et al., 2016; Yang et al., 2025a）。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ），脂质代谢和胰岛素敏感性的主要转录调节因子，是miR-155的直接下游靶标（Guru et al., 2022; Mannan et al., 2021）。PPARγ调节脂肪酸摄取、甘油三酯合成和脂滴形成，从而限制脂毒性和防止肝脏异位脂质积累（Alonso-Villa et al., 2024; Griffiths et al., 2023; Huang et al., 2021）。miR-155介导的PPARγ抑制破坏了代谢稳态并促进了以NF-κB信号通路激活、促炎细胞因子（IL-6、TNF-α）产生增加以及AKT/GLUT4信号轴受损为特征的病理级联，导致IR加重和糖原合成减少（Bala et al., 2016; Du et al., 2022; Tryggestad et al., 2019）。因此，miR-155/PPARγ信号轴已成为连接T2DM相关MASLD中炎症、IR和脂质代谢紊乱的关键分子枢纽。

*Agriophyllum squarrosum* (L.) Moq.，最早记录于公元8世纪《四部医典》（Yu et al., 1977），也参考于《蒙古医学典》和《白晶识药指南》。这种传统药用和食用植物被中国蒙古医师广泛用于驱散瘟疫、清热和管理糖尿病。此外，它作为解毒剂和利尿剂使用（Board, 2000; Bu-la-dao-er-ji, 1998; Min, 2000; Saqier et al., 2019）。它有抑制"热伊"、调节"八达干"的能力，并用于治疗"希赫日希精病"，这对应于现代糖尿病和中医中的消渴（Yi et al., 1988）。现代药理学研究进一步证明了其降血糖、降血脂和抗氧化活性（Bao et al., 2018; Bao et al., 2016a; Bao et al., 2016b）。之前的研究建立了*A. squarrosum*的质量控制标准和安全档案，并确定了*Agriophyllum squarrosum*寡糖（AOS）作为负责其抗糖尿病作用的主要生物活性部分（Bao et al., 2019）。在糖尿病啮齿动物模型中，AOS显著降低了血糖和糖化血红蛋白水平，疗效与二甲双胍和格列本脲等已建立的抗糖尿病药物相似。机制研究进一步显示，AOS通过激活INS-R/IRS2/PI3K/AKT/GLUT4信号通路减轻IR（Bao et al., 2020）。此外，AOS给药减轻了db/db小鼠的肝脂肪变性和炎症反应，表明在MASLD中具有潜在治疗相关性（Bao et al., 2021）。

基于蒙古医学的传统应用及其报告的药物活性，本研究调查AOS是否通过调节miR-155/PPARγ信号轴及其下游炎症和脂质代谢通路来改善T2DM相关MASLD。在这方面，本研究使用实验策略，包括自发性T2DM db/db雄性小鼠的体内研究和体外模型，包括3T3-L1脂肪细胞和由来自db/db小鼠内脏脂肪组织来源的外泌体富集脂肪组织巨噬细胞暴露的AML-12肝细胞组成的专业共培养系统。

# 试剂片段

实验中所有化学品和溶剂均为分析纯。*Agriophyllum squarrosum*寡糖（AOS）从*A. squarrosum* (L.) Moq.（中国植物虚拟标本馆编号HIMC0039313）提取，由内蒙古自治区传统蒙古医药工程技术研究院（内蒙古，中国）提供。小鼠IL-1β、IL-18和TNF-α的ELISA试剂盒来自连辰生物科技（厦门，中国）。TG和血糖测定试剂盒获得自...

# AOS对db/db小鼠生理状态和血糖的影响

测量生理参数以观察AOS对db/db小鼠T2DM-MASLD相关代谢表型的影响。如图1A和B所示，在整个实验期间，模型组的体重和食物摄入量显著高于对照组。高剂量AOS（HAOS）、低剂量AOS（LAOS）或二甲双胍治疗相对模型组显著降低了这两个参数。HAOS、LAOS和MET组的食物摄入量在第3周下降，随后保持稳定...

# 讨论

*Agriophyllum squarrosum*是一种传统蒙古药用和食用植物，据报道具有退烧、解毒和利尿的特性（Saqier et al., 2019）。之前的研究确定其粗寡糖（AOS）为主要抗糖尿病生物活性部分（Bao et al., 2019; Bao et al., 2018; Bao et al., 2016a; Bao et al., 2016b）。在本研究中，系统评估了AOS对T2DM相关MASLD的治疗潜力，以及潜在分子机制...

# 结论

总之，AOS改善了T2DM相关MASLD，这些效果与失调的miR-155/PPARγ轴的恢复正常化和外泌体miR-155分泌的调节有关，以及改善全身代谢稳态、减少肝脂肪积累和减轻慢性炎症。这些结果确定AOS作为有前景的多靶点治疗选择，并支持了对糖盐作为功能性食品的转化潜力...

# CRediT作者贡献声明

吴琼：调查。尹建国：数据整理。吴瑞波：正式分析，数据整理。车伊平：概念化。马倩倩：项目管理，资金获取。王秀芝：初稿写作，资金获取，正式分析。乌力吉敖：初稿写作，资源，项目管理，资金获取，概念化。包淑音：初稿写作，方法，资金获取，数据整理。林美君：初稿写作...

# 未引用参考文献

Abdelmalek and Lindor, 2025; board., T.s.a.o.t.C.m.o.C.m.m.e., 2000; Kanda and Urai, 2026; Shubhra, 2023; Yi, 1988; Yu and Yan, 1977.

# 伦理声明

本研究按照ARRIVE（动物研究：体内实验报告）指南进行。本研究经内蒙古民族大学医学院伦理委员会批准。（批准号：2022-kjxm-003）

# 利益冲突声明

作者声明没有竞争财务利益。

# 利益冲突声明

作者声明没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能影响本文报告的工作。

# 致谢

本研究得到国家自然科学基金（编号：82004070，82160814，中国）、内蒙古自治区高校青年科技人才计划（编号：NJYT23134，中国）、"草原英才"计划内蒙古自治区青年创新人才（编号：2023QNCXRC09，中国）、内蒙古自治区科技计划项目（编号：2020GG0103，中国）、中央引导地方科技发展...

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