非侵入性脑刺激对帕金森病患者运动功能和生活质量的影响：一项系统评价和网络荟萃分析

《Journal of Clinical Neuroscience》：Noninvasive brain stimulation for motor function and quality of life in Parkinson’s disease: a systematic review and network meta-analysis

　　摘要

背景
帕金森病（PD）严重影响患者的运动功能和生活质量。非侵入性脑刺激（NIBS）是一种有效的非药物方法，可用于改善PD患者的运动功能和生活质量，但关于最佳NIBS干预措施的观点仍存在争议。本研究旨在比较和排名不同NIBS干预措施对运动功能和生活质量的相对效果。

方法
从数据库启动时开始，系统地搜索了8个数据库，包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、SinoMed、CNKI、Wanfang和VIP Database，直至2025年12月15日。纳入了使用NIBS治疗PD的随机对照试验（RCTs）。使用平均差异（MD）和95%置信区间（95% CI）作为效应指标，并将P<0.05视为具有统计学意义。使用RevMan 5.4进行成对荟萃分析，使用Stata 16.0进行网络荟萃分析。

结果
共纳入了45项RCTs，涉及2,354名PD患者和17种NIBS干预措施。对于使用统一帕金森病评分量表第三部分（UPDRS-III）评估的运动功能，短期效果最佳的前三种干预措施是cTBS-SMA（SUCRA，91.6%）、HF-rTMS-SMA（86.6%）和HF-rTMS-M1（84.8%）。与安慰剂（假刺激）相比，排名最高的cTBS-SMA显著降低了短期UPDRS-III评分（MD = ?9.80，95% CI ?17.55至?2.05）。对于长期UPDRS-III效果，排名最高的前三种干预措施是HF-rTMS-M1 + SMA（SUCRA，90.4%）、HF-rTMS-SMA（83.6%）和LF-rTMS-DLPFC（73.4%）。与安慰剂相比，排名最高的HF-rTMS-M1 + SMA显著降低了长期UPDRS-III评分（MD = ?10.05，95% CI ?18.67至?1.42）。对于使用帕金森病问卷-39（PDQ-39）评估的生活质量，短期效果最佳的前三种干预措施是HF-rTMS-SMA（SUCRA，79.9%）、HF-rTMS-M1（78.4%）和a-tDCS-DLPFC（57.7%）。在短期PDQ-39评分方面，排名最高的HF-rTMS-SMA与安慰剂之间没有统计学上的显著差异（MD = ?7.70，95% CI ?16.35至0.95）。对于长期PDQ-39效果，排名最高的前三种干预措施是LF-rTMS-M1（SUCRA，72.7%）、HF-rTMS-M1（65.5%）和a-tDCS-DLPFC（48.4%）。在长期PDQ-39评分方面，排名最高的LF-rTMS-M1与安慰剂之间也没有统计学上的显著差异（MD = ?6.73，95% CI ?19.79至6.33）。

结论
cTBS-SMA和HF-rTMS-M1 + SMA在短期和长期运动功能方面排名最高，且是唯一显著优于安慰剂的干预措施。对于生活质量，HF-rTMS-SMA和LF-rTMS-M1在短期和长期效果方面也排名最高，但两者均无显著优于安慰剂的差异；总体而言，大多数排名较高的生活质量干预措施在统计学上没有显著差异。因此，应对SUCRA的排名持谨慎态度。

引言
帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病[1]，其发病率和患病率的增长速度超过了全球任何其他神经系统疾病[2]。全球疾病负担研究表明，随着人口老龄化加速，预计到2050年全球PD患者数量将达到约2520万，这对全球公共卫生构成重大挑战[3]。
目前，有多种PD治疗方法。首先是药物治疗，以左旋多巴作为一线药物；然而，长期使用可能导致药物相关不良反应[4]。在接受左旋多巴治疗的患者中，约40%–50%在五年内会出现不良反应，而当治疗时间延长到十年时，这一比例会上升到70%–80%[5]。这些不良反应中最具有挑战性的是运动障碍、步态冻结和不可预测的开关波动[6]。除了药物治疗外，主要的非药物方法还包括运动疗法和手术治疗。运动疗法常用于PD，但其效果很大程度上取决于患者能否保持定期的长期训练。疲劳和跌倒恐惧等障碍可能会降低运动依从性，从而影响治疗效果的维持[7][8]。手术治疗主要代表为深部脑刺激（DBS）。尽管DBS可能比药物治疗更有效，但神经外科手术具有较高的侵入性，因此存在出血、感染和神经精神并发症的风险[9][10][11]。
非侵入性脑刺激（NIBS）是一种非药物、非手术且安全的物理疗法[12]，主要通过磁刺激、电刺激或超声刺激特定脑区来改善PD的运动和非运动症状。由于其不良反应少、疗效高、起效快且易于使用，NIBS被视为PD的一种有前景的治疗方法[13][14]。在一项使用远程监督的正极经颅直流电刺激（a-tDCS）治疗PD患者的研究中，仅两周后UPDRS运动评分就显著降低，且没有明显的不良反应，表明其起效快且安全性良好。该方法操作简便，可以在家中实施，可能提高患者的依从性和可行性，显示出作为PD新治疗选择的巨大潜力[15]。迄今为止，用于治疗PD的主要NIBS方法包括经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电刺激（tDCS）和经颅超声刺激（TUS）[13]。重复经颅磁刺激（rTMS）在刺激频率≥5 Hz时被归类为高频重复经颅磁刺激（HF-rTMS），具有兴奋性效果；而在频率≤1 Hz时被归类为低频重复经颅磁刺激（LF-rTMS），具有抑制性效果[16]。Theta burst刺激（TBS）是一种新型的TMS，根据刺激间隔分为连续TBS（cTBS）和间歇TBS（iTBS）。与rTMS相比，TBS可以在更短的时间内传递更多脉冲[17]。tDCS通过改变神经元的静息膜电位来影响皮层兴奋性。当阳极放置在目标脑区上时，称为阳极tDCS，可增强皮层兴奋性；当阴极放置在目标脑区上时，称为阴极tDCS，可降低皮层兴奋性[18][19]。此外，作为一种非侵入性方法，TUS在穿透深度和空间分辨率方面具有独特的优势[20]。尽管TUS在PD中的证据仍然有限，作为一种新兴的非侵入性脑刺激技术，它可通过与传统TMS和tDCS不同的机制调节脑活动。因此，包括TUS可以更全面地比较不同的NIBS策略。这些NIBS技术在刺激频率、皮层兴奋性调节和靶向深度方面各不相同，为PD提供了多样化的治疗选择[21]。
近年来，虽然几项随机对照试验和荟萃分析研究了单独的NIBS方法（如rTMS或tDCS）对PD患者运动功能[22]和生活质量[23]的影响，但大多数研究仅关注与假刺激或传统治疗的比较，缺乏不同NIBS技术之间的直接比较。尽管rTMS和tDCS目前是使用最广泛的两种NIBS技术[24]，但对其最佳刺激参数的标准化建议仍缺乏[25]。PD的运动症状包括由于多巴胺能神经元丢失引起的震颤、僵硬和运动迟缓[26]，以及由于非多巴胺能通路退化引起的步态障碍、平衡问题和姿势问题[27]。非运动症状主要由中枢和周围神经系统中的多种神经递质缺陷引起[28]，包括自主症状（如尿功能障碍）、认知障碍（如记忆障碍）[29]、精神症状（如抑郁）[30]以及疼痛和睡眠障碍[31]。这些症状共同导致PD患者的生活质量下降[28]。因此，针对运动功能和生活质量的有效干预是PD治疗的核心目标[32]。NIBS具有针对多个脑区和调节多种神经通路的潜力[33]。不同的刺激模式和刺激目标组合可能对运动功能和生活质量产生不同的影响[16]。迄今为止，两项网络荟萃分析评估了不同NIBS方法对PD患者运动功能的疗效，但两者都包括的随机对照试验相对较少。一项网络荟萃分析仅比较了刺激模式，未考虑刺激目标，从而忽略了目标之间的差异[34]。尽管另一项网络荟萃分析同时比较了刺激模式和目标，但它没有包括TUS和cTBS等较新的刺激方法，并且仅评估了短期疗效[35]。此外，在现有研究中，PD患者的生活质量变化主要是通过非运动症状的改善来间接评估的，而不是使用帕金森病问卷-39（PDQ-39）等标准化工具进行直接评估的。
因此，基于这一背景，本研究旨在比较不同NIBS方法和刺激目标对PD患者运动功能和生活质量的短期和长期影响，并对不同干预方案的相对效果进行排名。我们事先假设基于rTMS的方案可能是改善运动功能和生活质量的更有效NIBS策略之一，特别是针对与运动功能密切相关的M1和SMA的刺激，预计在改善运动功能方面将表现出更好的效果。此外，本研究还包括了TUS和cTBS等较新的干预措施，并重点关注长期疗效，这在之前的研究中较少被研究。研究结果可能提供更全面的了解NIBS方案在疗效和效果持续时间方面的差异，从而为临床实践中NIBS干预的合理选择提供依据。

方法
这项网络荟萃分析（NMA）遵循2020年系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南以及Cochrane干预措施系统评价手册进行。本研究已在国际前瞻性系统评价注册库（PROSPERO；注册号：CRD420261349986；网址：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420261349986）中预先注册。

讨论
我们系统地比较了多种非侵入性脑刺激（NIBS）方案对帕金森病（PD）患者运动功能和生活质量的短期和长期影响，提供了支持干预策略临床优化的新证据。本研究的一个关键特点是，刺激模式和目标被共同定义为“完整的干预方案”。这是首次将连续Theta-burst刺激（cTBS）和经颅...

局限性
(1) 所纳入的研究在基线特征（如年龄、疾病进程和严重程度）方面存在差异，这可能导致异质性增加并影响结果的可靠性。
(2) 在生活质量（PDQ-39）方面，各干预措施之间的直接比较不足，证据网络尚未形成完整的闭环。
(3) 一些干预方案仅在少数研究中进行了评估，特别是TUS和组合目标方案...

结论
cTBS-SMA和HF-rTMS-M1 + SMA在短期和长期运动功能方面排名最高，且两者均显著优于安慰剂。HF-rTMS-SMA和LF-rTMS-M1在短期和长期生活质量方面排名最高，但两者均无显著优于安慰剂，且排名较高的生活质量干预措施通常在统计学上不显著。SUCRA主要反映了不同干预措施的相对排名...

作者贡献声明
Song Hu：撰写–审阅与编辑，撰写–原始草案。
Jia Liu：概念化。
Fengjiao Wang：数据管理。
Guoyu Wang：正式分析。
Yong Zhi：方法学。
Xiaoxue Gao：监督。
Daehee Kim：项目管理。

利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文报告的工作。