《Journal of Controlled Release》：Advancing biopharmaceutics modelling of extended-release formulations with sequential TIM-1/TIM-2 biorelevant upper GI and colonic dissolution
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摘要预测缓释（ER）产品的体内性能是困难的，因为药物释放受辅料控制，并可能持续到结肠——而常规溶出方法对结肠区域的代表性不足。在本研究中，在ER制剂开发过程中，建立了一种生物相关性体外-计算工作流，以支持rocavorexant的制剂开发。Rocavorexant是一种弱水溶
摘要
预测缓释（ER）产品的体内性能是困难的，因为药物释放受辅料控制，并可能持续到结肠——而常规溶出方法对结肠区域的代表性不足。在本研究中，在ER制剂开发过程中，建立了一种生物相关性体外-计算工作流，以支持rocavorexant的制剂开发。Rocavorexant是一种弱水溶性、高渗透性的BCS II类药物，以HPMC基质ER片剂形式配制。首先使用动态体外TIM-1胃肠道模型对各配方进行食效风险筛选，然后将顺序TIM-1/TIM-2上消化道和结肠转运中测得的溶出曲线作为PBBM的溶出输入。TIM衍生的溶出曲线由腔内样品构建，区分了表观溶解和分散的药物，以及来自空肠、回肠和结肠室的滤液/透析液部分，代表从系统中移除的溶解药物。使用常规USP-I溶出数据的PBBM，无论是直接使用还是经过A级IVIVC转换后使用，均无法重现临床药代动力学，低估了早期暴露量，并遗漏了20–24小时的晚期血浆平台期。顺序TIM-1/TIM-2输入很好地预测了临床暴露量（预测/观测Cmax为1.03；AUC为0.91–0.94），恢复了平台期，并将区域性释放、增溶、吸收和系统性药代动力学联系起来。
引言
口服缓释（ER）药品旨在调节药物释放并维持治疗药物暴露的延长时段。然而，它们的体内性能仍然难以预测。对于亲水性基质ER片剂，药物释放受复杂的辅料控制过程主导，如聚合物水化、凝胶层形成和基质侵蚀。在胃肠道（GI）转运过程中，这些片剂暴露于动态和异质性的pH值、液体组成以及机械应力事件中，这可能在给药后数小时引起爆发性释放事件 [1]、[2]、[3]。
基于生理的生物药剂学建模（PBBM）提供了一个机制性框架来联系溶出、吸收和药代动力学（PK） [4]。然而，辅料主导的释放机制的机制模型仍然有限，结肠吸收仍然难以预测 [5]。因此，ER制剂性能的预测仍然高度依赖于用于这些模型中的体外溶出输入的生物相关性。
常规的典章溶出方法，如USP I号和II号装置 [6]，通常缺乏预测体内药品性能所需的生理相关性。这些方法采用简化和恒定的流体力学条件，不能反映胃肠道的动态机械应力、区域性液体组成和动态腔内环境。因此，在典章条件下产生的溶出曲线通常无法捕捉控制体内释放的机制，限制了其作为PBBM直接输入的价值。这推动了人们对先进生物相关性体外模型的兴趣日益增加，这些模型能更好地重现动态胃肠道条件，包括USP IV号装置和TIM胃肠道模型 [7]。
TIM模型在制药开发工作流中被广泛实施用于制剂优化，并已被应用于开发对临床观察的理解和解决监管问题 [8]、[9]、[10]。最近，TIM系统已通过验证，证明了其在多个国际实验室中的重复性和再现性 [11]。TIM-1已被用于制剂筛选和临床观察的机制研究，特别是在预期动态上胃肠道条件会影响释放或增溶的情况下。
尽管TIM系统具有优势，但其生物药剂学应用主要集中于上胃肠道。然而，许多ER制剂在小肠之外继续释放药物，未能考虑这种结肠释放会导致使用PBBM方法预测全身药物暴露不准确。已开发了模拟结肠介质（如FaSSCoF和FeSSCoF），以重现人类结肠液体的平均理化特性，对于在标准化条件下估计结肠溶解度很有用 [12]。然而，这些介质不能重现动态结肠环境，包括演变的微生物代谢物、变化的腔内组成、溶解化合物的透析/移除以及蠕动驱动的流体力学。对于亲水性基质ER制剂，释放取决于聚合物水化、凝胶层侵蚀和局部增溶，而低溶性化合物的表观溶解度可能对腔内组成敏感，这些因素影响可能尤为显著。TIM-2模型提供了包含厌氧微生物群、pH控制、腔内混合以及去除低分子量化合物的动态结肠环境 [13]。
此前使用动态结肠模型（DCM）的研究表明，来自亲水性基质ER制剂的茶碱的生物相关性结肠溶出曲线可以被整合到基于生理的生物药剂学模型（PBBM）中，以成功预测临床药代动力学，而使用USP II号装置产生的溶出曲线则导致高估药物释放量和不准确的PK预测 [14]。然而，在那项研究中，ER片剂是直接引入结肠模型而未经先前的上胃肠道转运暴露。这对于设计为在整个胃肠道中逐渐释放的制剂而言是一个重要的局限性，因为在进入结肠之前的基质水化、膨胀和侵蚀历史可能影响随后的结肠溶出。
因此，虽然已确立生物相关性体外溶出模型可以改善预测，但重现通过胃肠道所有区域动态转运的溶出测试可能提供额外的区域性机制见解，有助于对ER药品总体的理解。在本研究中，我们通过顺序偶联TIM-1和TIM-2并使用由此产生的上消化道和结肠溶出曲线作为直接PBBM输入来解决这一空白。该工作流在结肠暴露之前应用上胃肠道基质预条件，并允许在ACAT/PBBM框架内将区域性溶出转化为区域性吸收和系统性PK。重要的是，由此产生的TIM衍生曲线并不局限于单条累积释放曲线。它们从两部分构建：被移除的部分，代表TIM-1滤液或TIM-2透析液中回收的溶解药物的吸收汇；以及腔内样品，允许区分局部溶解和分散的药物浓度。因此，两种TIM系统的互补设计不仅提供了关于从基质中释放了多少药物的信息，还提供了关于释放药物在何处、何时以及在何种腔内条件下溶解并变得可用于吸收的信息。
Rocavorexant（RCX）是一种低水溶性、高渗透性的化合物，以亲水性基质ER片剂形式配制，被用作案例研究。设计ER片剂的目标是鉴于RCX短暂的血浆半衰期维持暴露，为物质使用障碍的适应症方便每日一次给药。在这种情况下，需要重新配制步骤以减少临床中早期ER制剂观察到的不良正食效，在该制剂中已观察到其在进食状态下表现为速释（IR）片剂的行为。首先使用TIM-1评估上胃肠道释放行为和食效风险。然后使用顺序TIM-1/TIM-2测试生成完整胃肠道溶出曲线，将其直接整合到PBBM中以预测临床PK并解释区域性吸收。同时，评估了USP-I溶出作为常规典章基准，既作为直接PBBM输入，也在IVIVC转换后评估，以确定当区域性胃肠道溶出被非区域性典章释放曲线替代时，哪些预测和机制信息会丢失。
章节摘要
药物物质与制剂
Rocavorexant（RCX）是一种结晶水合物，分子量为438.41 g/mol，25°C时水溶性约为0.19 mg/mL，logD7.4为1.6，pKa值为1.28和0.93。体外渗透实验显示，从顶端到基底方向的表观渗透系数为15.8 × 10?6 cm/s，从基底到顶端方向的表观渗透系数为12.0 × 10?6 cm/s，外排比为0.8，表明具有高被动肠渗透性和可忽略的主动外排。
缓释（ER）
USP-I溶出作为PBBM预测的典章基准
200 mg RCX IR和含有不同HPMC含量的原型ER制剂变体的临床数据（INDV-2000-103）显示，Cmax随聚合物含量增加而降低，而AUC0–24保持可比（图4A，表5）。观测到的血浆曲线在早期吸收阶段出现分歧，并在给药后约7小时开始趋同，表明增加HPMC含量主要改变的是全身暴露的速率，而非程度。
USP-I被评估作为常规典章
结论
据我们所知，本研究首次报告了顺序TIM-1和TIM-2生物相关性溶出与PBBM的直接整合，以预测亲水性基质ER Rocavorexant（BCS II）产品的临床PK。对于本研究中的亲水性基质制剂，顺序TIM-1/TIM-2输入重现了使用常规USP-I溶出无法捕捉的临床PK特征，包括早期暴露和20–24小时的晚期血浆平台期。
三个不同的方面
CRediT作者贡献声明
Connor O'Farrell：写作 – 审阅与编辑，写作 – 原稿撰写，可视化，验证，监督，软件，方法论，调查，正式分析，数据整理，概念化。Maitrayee Chatterjee：写作 – 审阅与编辑，监督，资源，项目管理，方法论，调查，正式分析，数据整理。Lieke W.J. van den Elsen：写作 – 审阅与编辑，监督，资源，项目管理，方法论，调查，资金支持。
致谢
我们感谢Indivior, Inc.资助本工作并提供数据。此外，我们感谢InnoGI Technologies的实验团队完成实验和分析。
Connor O'Farrell | Maitrayee Chatterjee | Lieke W.J. van den Elsen | Tania Martins Garcia | Dan Barnhill
