青春期循环内源性大麻素浓度的性别差异：与青春期发育的关联

《Neuropsychopharmacology》：Sex differences in circulating endocannabinoid concentrations during adolescence: Associations with pubertal development

　　

内源性大麻素（Endocannabinoids）参与包括青春期在内的性别相关生理过程。在一项针对1159名青少年的研究中，女性在五种内源性大麻素（AEA、2-AG、PEA、OEA和2-OG）中的浓度均显著低于男性。性别与青春期状态的交互作用对AEA、PEA和OEA具有统计学显著性。探索性分析揭示了内源性大麻素与自我报告的疼痛、压力、内化性问题及注意力问题之间存在性别特异性的关联。

研究背景与目的

内源性大麻素系统（endocannabinoid system）在人类发育过程中发挥整合作用，调节多种复杂生物学功能，包括青春期等性别相关过程。该系统由循环内源性大麻素（如anandamide，AEA和2-arachidonoylglycerol，2-AG）、类内源性大麻素脂质介质（如palmitoylethanolamide，PEA、oleoylethanolamide，OEA和2-oleoylglycerol，2-OG）以及分布于中枢和外周神经系统的 cannabinoid 受体组成。目前，对人类内源性大麻素系统发育轨迹的了解极为有限，尤其在青少年群体中，几乎缺乏关于循环内源性大麻素浓度的研究。临床前证据表明，性腺激素以性别依赖方式调节内源性大麻素系统功能。理解内源性大麻素的性别差异及其与青春期的关联至关重要，因为青春期是身体和心理健康问题（如慢性疼痛、内化性障碍）出现的关键发育阶段，而内源性大麻素系统与这些疾病密切相关。本研究旨在考察青少年循环内源性大麻素浓度的性别差异、这些浓度与青春期状态的关系，以及它们与同期青少年报告结局（如疼痛、内化性、外化性和注意力问题）之间的关联。

研究方法

研究对象来自青少年脑认知发展研究（Adolescent Brain Cognitive Development^SM，ABCD；数据发布7.0版，2026年5月13日）的内源性大麻素子研究。共纳入1159名独立参与者（571名女性，588名男性），平均年龄14.6岁。静脉血清内源性大麻素及类内源性大麻素脂质浓度在ABCD母研究的随访访视中进行测量。采用同位素稀释液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS，Agilent 6460 Triple Quad，C₁₈色谱柱）定量分析五种分子（AEA、2-AG、2-OG、OEA、PEA）。所有五种内源性大麻素浓度经对数转换后，使用线性混合效应模型进行分析，协变量包括年龄、种族、民族、体重指数、研究站点、禁食状态、液体摄入量、采血前近期运动情况以及参与者的随机效应。青春期状态采用青春期发育量表（Pubertal Development Scale，PDS）评估，作为连续变量进行分析。为控制家庭依赖性，每对兄弟姐妹中仅纳入青春期状态最先进者。

研究结果

性别差异：女性在AEA（b=-0.064，p<0.001）、PEA（b=-0.068，p<0.001）、OEA（b=-0.068，p=0.005）、2-AG（b=-0.263，p<0.001）和2-OG（b=-0.254，p<0.001）浓度上均显著低于男性。

青春期状态与性别的交互作用：青春期状态与AEA、PEA、OEA和2-OG浓度显著相关，并与性别在AEA（p=0.011）、PEA（p=0.001）和OEA（p=0.006）上存在显著交互作用。

按性别分层分析：在男性中，更先进的青春期状态与AEA、PEA、OEA呈正相关，与2-OG呈负相关。在女性中，青春期状态与2-AG和2-OG呈负相关，但与AEA、PEA或OEA无显著关联。

与青少年报告结局的关联：在男性中，报告疼痛的身体部位数量与2-AG和2-OG呈正相关；采血时更高的疼痛强度与AEA增加相关；采血时更大的压力与2-AG和2-OG降低相关。在女性中，2-AG降低与更多内化性问题相关；2-OG降低与更多注意力问题和更高的总问题评分相关。

讨论与结论

据研究人员所知，这是首个在青春期阶段考察循环内源性大麻素浓度性别差异及其与青春期和青少年报告行为指标关系的研究。女性在五种分子上的浓度均低于男性。显著的交互作用表明，青春期状态在男性中与AEA、OEA和PEA呈正相关，而在男女中均与2-OG呈负相关，凸显了青春期内源性大麻素信号传导中的性别相似性与差异性。需注意这些分析为横断面设计，描述的是与青春期状态相关的差异而非个体内的发育变化。在男性中，疼痛与AEA、2-AG和2-OG的正向关系可能反映了内源性大麻素系统应对疼痛的募集增强，可能是一种代偿机制。在女性中，较低的2-AG和2-OG浓度与更多的内化性、注意力和总问题相关，提示内源性大麻素及相关脂质信号减弱可能伴随较差的情绪、认知和行为功能。研究结果提示，可能存在多条相互关联信号通路的性别特异性变化：AEA和2-AG可能与cannabinoid受体介导的调控有关，而PEA、OEA和2-OG的变化可能反映非cannabinoid受体介导的通路。这项工作建立在关于内源性大麻素浓度在整个生命周期中存在性别差异的证据之上，强调了在内源性大麻素研究中将性别作为生物学变量进行探索的重要性。未来的发育研究在考察内源性大麻素系统时，应仔细考虑性别差异、青春期关联以及同期青少年报告的症状测量。