长寿多基因评分与70岁人群脑MRI指标关联研究

《npj Aging》：Polygenic scores for longevity in relation to brain MRI measures in a cohort of 70-year-olds

　　

人群研究中，关于长寿多基因评分（polygenic longevity scores，PGLSs）与磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）特定脑区关系的研究较少。研究人员旨在瑞典哥德堡70岁人群（N=675）中探讨该关系。研究人员利用长寿全基因组关联研究（genome-wide association studies，GWAS）汇总统计量构建两个PGLSs（一个含APOE位点，一个不含APOE位点）。MRI结局包括总灰质、白质（white matter，WM）、白质高信号（white matter hyperintensities，WMHs）、皮下体积、小血管病（small vessel disease，SVD）评分、皮层厚度及分数各向异性（fractional anisotropy，FA）纤维束。研究人员校正性别、年龄、主成分及性别交互作用，并做多重比较校正。总样本中未发现关联。男性中，两个PGLSs均与较小WMHs体积、较低SVD负担相关，且三角部、岛盖部及岛叶皮层更厚。结果表明遗传长寿倾向可能与男性较低脑血管负担及特定皮层灰质区域存在联系。

研究背景方面，长寿遗传力在成为七旬老人中估计为10–25%，在成为百岁老人中约60%。全基因组关联研究（GWAS）已识别多个长寿基因，常参与年龄相关疾病或性状调控。多基因评分（polygenic scores，PRSs）可估计个体长寿遗传易感性，其中长寿多基因评分（PGLSs）可用贝叶斯连续收缩方法构建。老龄化伴随皮层灰质丢失、皮下体积减少、白质高信号（WMHs）增加及白质微结构改变，这些结构变化与死亡相关。APOE位点与短寿、较小脑体积、较薄皮层及白质完整性改变有关，且女性受影响更明显。已有研究显示少数基因与海马体积、皮层厚度、扩散MRI纤维束相关，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）多基因风险评分与海马缩小、皮层变薄及微结构改变有关。但PGLSs与老龄化脑MRI特征的人群研究很少，且APOE对脑结构与死亡影响强，因此需同时检验含APOE与不含APOE的PGLSs。该研究发表于《npj Aging》。

主要关键技术方法方面，研究基于哥德堡H70出生队列1944年人群，70岁受试者接受遗传与3T MRI检测；DNA经NeuroChip基因分型、质控后使用Sanger服务借助Haplotype Reference Consortium参考面板插补，得到约700万高质量常染色体SNP。PGLSs基于Deelen等2019年长寿GWAS汇总统计量，采用PRS-CS贝叶斯回归与连续收缩先验构建，分别生成含APOE与排除19号染色体APOE位点（GRCh37: 44412079–46412079）的不含APOE评分。MRI由FreeSurfer 7.2.0提取总灰质、白质、皮下体积与Desikan图谱34个皮层区厚度，LST v2.0.15分割WMHs，ICBM-DTI-81与FDT/ANTs处理FA纤维束，放射科医师按STRIVE标准评总分小血管病（SVD）评分。统计模型校正年龄、前十主成分、性别及交互项，连续变量标准化，线性或logistic/ordinal回归分析，Benjamini–Hochberg错误发现率校正。

研究结果如下。

Primary analyses：总样本中，含APOE PGLS与非APOE PGLS均与总灰质、白质、皮下体积、平均皮层厚度、平均FA、总WMHs体积及总SVD评分无显著关联。存在显著性别交互：男性中较高含APOE PGLS关联较小总WMHs体积（Beta=-0.18，P_corrected=0.02）与较低总SVD负担（OR=0.63，P_corrected=0.01）；非APOE PGLS在男性中关联较小总WMHs体积（Beta=-0.17，P_corrected=0.04）与较低总SVD负担（OR=0.63，P_corrected=0.01）；女性均无显著关联。

Sensitivity analyses：总样本对log总WMHs、去WMHs的SVD评分及0–4原始SVD评分无显著关联。男性中较高含APOE PGLS关联较小log总WMHs体积（Beta=-0.19，P_corrected=0.02）；非APOE PGLS男性中关联较低去WMHs的SVD负担（OR=0.58，P_corrected=0.01）。追加教育年限、吸烟、高血压、BMI、糖尿病、高胆固醇血症校正后，部分血管结局衰减，但非APOE PGLS与总SVD及去WMHs SVD在男性中仍显著，提示含APOE评分更多经血管风险因素起作用，非APOE评分可能存在其他通路。原始有序SVD评分模型无显著性别交互。

Secondary analyses：总样本两个PGLSs与区域皮下体积、区域皮层厚度、FA纤维束无显著关联。存在性别交互：男性中较高含APOE PGLS关联较厚三角部（Beta=0.18，P_corrected=0.02）、岛盖部（Beta=0.14，P_corrected=0.03）与岛叶（Beta=0.14，P_corrected=0.03）皮层；非APOE PGLS在男性中三角部（Beta=0.19，P_corrected=0.007）、岛盖部与岛叶结果一致。FA纤维束无性别交互。

讨论部分总结：研究人员指出70岁男性较高PGLSs关联较少总WMHs、较低总SVD负担及Broca区与岛叶较厚皮层，且含APOE与非APOE评分均如此，说明除APOE外其他长寿基因也影响脑结构。男性结果可能源于男性血管负担更高、变异更大、女性更长寿且生物年龄更低、Y染色体丢失、雌激素变化及男性脑体积变异更大。灵敏度分析显示非APOE PGLS对SVD的关联在调整生活方式与血管因素后仍存，提示非APOE通路不完全由传统血管风险因素介导。WMHs对数转换后非APOE关联不显著，说明关联可能具阈值而非连续特征。总灰质体积无关联可能因样本同龄、健康筛选、PGLSs经非脑体积通路起作用。区域皮层发现为既往未报结果，须谨慎。研究优势为同龄群体、遗传与MRI齐全；局限为多重校正致II类错误可能、应答偏倚、排除神经疾病、欧洲裔同龄外推有限、PGLS解释方差有限、横断面与生存选择偏倚、SVD二值化损失序数信息。

结论部分翻译：在70岁人群样本中，主要发现为较高PGLSs评分在男性而非女性中关联较小总WMHs体积与较低总SVD负担。次要分析中，男性较高PGLSs关联三角部与岛盖部（参与语言产生脑区）及岛叶（参与体内稳态调节脑区）较厚皮层。含与不含APOE位点的PGLSs均如此，凸显APOE以外基因对脑结构的重要性。发现提示该队列中遗传长寿倾向与男性较低脑血管损伤负担可能存在联系。从更广泛公共卫生视角，进一步支持检测与治疗血管性疾病及风险因素以促进人群健康脑老化与长寿。