胃肠道癌中免疫检查点抑制剂（ICI）治疗策略的安全性特征及其与临床结局的关联：系统评价与Meta分析

《Cancer Medicine》：Safety Profiles of Immune Checkpoint Inhibitor Strategies in Gastrointestinal Cancers and Their Association With Clinical Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）在胃肠道癌（GIC）患者中的应用日益增多。然而，ICIs相关不良事件（AE）在GIC中的特征仍不充分，且AE发生率是否与临床结局相关尚不明确。

方法：截至2025年2月检索随机对照试验（RCTs）。主要结局包括治疗相关不良事件（TRAEs）和免疫相关不良事件（irAEs）（任何级别/Grade 3⁺）。单臂随机效应Meta分析合并AE发生率；风险比（RRs）比较不同ICI方案间毒性。数字化Kaplan–Meier曲线重建生存数据以进行合并分析和Cox模型。加权Spearman检验评估AE发生率与中位总生存期（OS）/无进展生存期（PFS）之间的相关性。

结果：40项RCTs纳入10,233例患者，探讨ICI单药治疗、双ICI治疗和ICI联合方案。任何级别TRAE合并发生率分别为68.0%（单药治疗，95% CI：60%–76%，I² = 97.4%，p < 0.001）、87.0%（双药治疗，95% CI：73%–100%，I² = 98.0%，p < 0.001）和90.0%（联合治疗，95% CI：83%–96%，I² = 94.6%，p < 0.001）。irAE发生率分别为24.0%（单药治疗，95% CI：18%–29%，I² = 67.2%，p < 0.05）和37.0%（联合治疗，95% CI：25%–49%，I² = 98.8%，p < 0.001）。相对于单药治疗，双ICI治疗升高任何级别（RR = 1.28，95% CI：1.05–1.55）和grade ≥ 3 TRAEs（RR = 2.71，95% CI：1.84–3.99）；ICI联合治疗增加任何级别（RR = 1.32，95% CI：1.15–1.51）和grade ≥ 3 TRAEs（RR = 2.98，95% CI：2.30–3.87）。任何级别TRAEs与中位OS（R = 0.46，p < 0.001）和PFS（R = 0.50，p < 0.001）呈中度相关。任何级别irAEs与中位OS强相关（R = 0.90，p < 0.001），与PFS中度相关（R = 0.57，p < 0.001）。

结论：尽管接受ICIs的GIC患者中AE发生率较高，但大多数事件为低级别。双ICI和基于ICI的联合治疗较单药治疗具有更高的TRAE和irAE风险。在试验水平，较高的非严重irAE发生率与有利的生存结局相关；这种探索性生态学关联不适用于个体患者。

系统评价注册：本研究已在国际注册系统评价与Meta分析方案平台（INPLASY202230144）注册。

1 Introduction
胃肠道癌（GIC）主要包括食管癌、胃癌和结直肠癌，全球疾病负担高，东亚地区负担最高。当前主要治疗包括手术切除、化疗、放疗和生物分子靶向治疗。针对程序性死亡-1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的单克隆抗体等免疫检查点抑制剂（ICIs）已广泛应用于多种肿瘤，并通过调节T细胞活化和增殖发挥抗肿瘤作用。在GIC中，ICIs尤其用于晚期和围手术期患者。然而，ICI相关不良事件受到关注。治疗相关不良事件（TRAEs）指任何治疗干预引起的不良事件；免疫相关不良事件（irAEs）是TRAEs中由免疫系统异常过度激活驱动的特定亚群，可累及皮肤、胃肠道、肺、肌肉骨骼以及内分泌、肾、神经、血液和心血管系统。胃肠道具有由密集共生微生物塑造的独特黏膜免疫微环境，肠道微生物组及其代谢物既可协同增强ICI抗肿瘤反应，也可减轻ICI诱导毒性。因此，irAEs发生率、严重程度与ICI预后的关系仍有争议。研究人员对不同ICI方案在GIC患者中的临床试验进行系统评价和Meta分析，旨在全面刻画不同ICI方案的不良事件特征，并探索irAEs发生率与ICI临床疗效和预后的关联。

2 Methods
2.1 Inclusion and Exclusion Criteria
纳入GIC患者，包括食管癌、胃癌、结直肠癌，年龄、性别、种族或既往治疗不限；干预为ICI单药、双ICI或ICI联合其他治疗方式（如化疗、靶向药）；研究设计为随机对照试验（RCTs），对照组不限。

2.2 Outcomes
主要结局为TRAEs和irAEs。按定义，TRAEs包括irAEs。TRAEs/irAEs分为任何级别AE、Grade ≥ 3（G3⁺）AE、因任何级别或G3⁺ AE治疗中止及死亡。AE按常见不良事件评价标准（CTCAE）分级，Grade 3–5为严重。同一研究不同臂数据分别提取分析。次要结局为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

2.3 Study Search and Selection
遵循系统评价与Meta分析优先报告条目（PRISMA）和预注册方案，检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library和Ovid Emcare，时间至2025年2月1日。无语言、日期或发表状态限制。来自同一临床试验的报告按NCT标识匹配合并。两名作者独立筛选，分歧由第三名资深作者裁决。

2.4 Risk of Bias Assessments
两名作者独立使用Cochrane偏倚风险工具评估RCTs，分歧通过讨论解决，必要时由第三名评审者仲裁。

2.5 Data Collection and Extraction
两名研究者使用预定义数据提取表独立提取试验特征、人群诊断、样本量、性别、年龄、治疗线、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态、方法学细节、干预和对照措施及结局，包括安全性指标、中位OS和PFS。

2.6 Statistical Analysis
使用R 4.5.0。单臂随机效应模型合并TRAEs和irAEs发生率，采用逆方差法，对罕见事件进行连续性校正，以I²评估异质性。计算风险比（RRs）及95%置信区间（CIs）比较双ICI或联合治疗与ICI单药。生存分析用SurvdigitizeR和IPDfromKM软件包重建个体患者数据（IPD），拟合Cox比例风险模型估计风险比（HRs）。加权Spearman检验评估AE发生率与中位OS/PFS相关性，所有关联均在试验水平评估。亚组按治疗场景和肿瘤类型分层，为探索性分析。

2.7 Sensitivity Analysis
采用Freeman–Tukey双反正弦变换重复单臂Meta分析，并加入Hartung–Knapp调整，结果与主要分析一致。

3 Results
3.1 Literature Screening Results
共识别5463条记录，去重后3928篇按标题和摘要筛选，299篇全文评估，最终40项试验纳入Meta分析。

3.2 Characteristics of Included Trials and Patients
40项RCTs包括17项胃癌、14项食管癌和9项结直肠癌试验，共10,233例患者，75.5%为男性，中位年龄范围45–65岁，样本量12–790例。19项使用ICI单药，7项使用双ICI，20项使用ICI联合化疗，7项使用ICI联合靶向药。涉及Atezolizumab、Avelumab、Camrelizumab、Durvalumab、Ipilimumab、Nivolumab、Pembrolizumab、Sintilimab、Tislelizumab和Tremelimumab。

3.3 Treatment-Related Adverse Events and Immune-Related Adverse Events
3.3.1 The Incidence of TRAEs and irAEs in Patients Treated With ICIs
任何级别TRAEs合并发生率：单药68.0%（95% CI：60%–76%，I² = 97.4%，p < 0.001），双ICI 87.0%（95% CI：73%–100%，I² = 98.0%，p < 0.001），联合治疗90.0%（95% CI：83%–96%，I² = 94.6%，p < 0.001）。严重（G3⁺）TRAEs分别为16%、44%和48%，双ICI治疗相关死亡率最高（2%）。任何级别irAEs：单药24.0%（95% CI：18%–29%，I² = 67.2%，p < 0.05），联合治疗37.0%（95% CI：25%–49%，I² = 98.8%，p < 0.001）；严重irAEs分别为7.0%和8.0%。单药最常影响皮肤、内分泌和胃肠道；双ICI主要影响皮肤、内分泌和肝脏；联合治疗最常涉及胃肠道、皮肤和肝脏。

3.3.1.1 Subgroup Analyses
按肿瘤类型，单药治疗结直肠癌任何级别TRAEs最高（80%），胃癌Grade ≥ 3最低（15%）；联合治疗食管癌任何级别（94%）和Grade ≥ 3 TRAEs最高（53%）。irAEs方面，单药治疗胃癌任何级别最低（20%），联合治疗食管癌任何级别最高（46%），Grade ≥ 3 irAEs率约8%。按治疗场景，36项姑息、4项围手术期。单药姑息任何级别TRAEs 68.0%、Grade ≥ 3 17%；双ICI仅姑息（87.0%、44%）；联合治疗19项姑息任何级别91.0%。irAEs：单药姑息24.0%、7%；联合治疗姑息36.0%、8%。

3.3.1.2 Sensitivity Analysis
敏感性分析结果与主要分析一致。Meta回归显示TRAEs异质性中治疗线和治疗方式各解释约37%；转移性姑息irAEs异质性中东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态解释48.05%，肿瘤类型和男性比例也解释中度异质性。

3.3.2 Effects of Different ICI Regimen on TRAEs and irAEs
双ICI较单药增加任何级别TRAEs（RR = 1.28，95% CI：1.05–1.55）和Grade ≥ 3 TRAEs（RR = 2.71，95% CI：1.67–4.39），停药率更高；皮肤等irAEs风险升高。联合治疗较单药增加总TRAEs（RR = 1.32，95% CI：1.15–1.51）、总irAEs（RR = 1.54，95% CI：1.03–2.30）和严重TRAEs（RR = 2.98，95% CI：2.30–3.87），斑丘疹和输液相关反应（IRRs）风险升高，胃肠道、肝脏、肾irAEs风险增加。

3.4 Association of TRAEs and irAEs With Clinical Outcomes
3.4.1 Survival Benefits
ICI单药较安慰剂改善OS（中位8.61 vs 8.15个月；HR = 0.90，95% CI：0.85–0.96，p < 0.001），PFS无显著差异。ICI联合组较安慰剂改善OS（14.52 vs 11.89个月；HR = 0.76，95% CI：0.72–0.79，p < 0.0001）和PFS（6.91 vs 5.77个月；HR = 0.77，95% CI：0.74–0.80，p < 0.001）。双ICI无显著OS或PFS差异。

3.4.2 Correlation Between AE and Clinical Outcomes
任何级别TRAEs与中位OS（R = 0.46，p < 0.001）和PFS（R = 0.50，p < 0.001）正相关；严重TRAEs与OS弱相关（R = 0.17），与PFS中度相关（R = 0.49）。任何级别irAEs与OS强正相关（R = 0.90），与PFS中度正相关（R = 0.57）；严重irAEs与OS（R = 0.63）和PFS（R = 0.70）中度至强正相关。

4 Discussion
该Meta分析评估GIC中基于ICI策略的安全性和临床结局。TRAEs常见但多为低级别；双ICI和联合治疗较单药毒性更高。试验水平上，联合治疗伴OS和PFS适度改善，双ICI无显著生存获益且治疗相关死亡率最高。GIC中任何级别最常见TRAEs为皮疹、甲状腺功能减退和肺炎，严重TRAEs以肝炎和结肠炎常见，与一般癌症人群不同。TRAEs与OS/PFS轻度正相关，irAEs与OS/PFS强正相关；任何级别AE高于严重AE与更长OS相关。机制上，ICIs激活免疫系统清除癌细胞，健康组织与肿瘤共享T细胞受体、抗原模拟等可解释疗效与毒性并存。但试验水平数据不能确认轻度irAEs是否预测个体患者获益。TRAEs报告率高于irAEs可能与识别和报告差异、CTCAE版本、定义和监测方案不同有关，提示应加强irAEs识别。这是首个聚焦GIC患者ICIs相关不良事件的Meta分析，纳入40项RCTs和超过10,000例患者。局限性包括：AE与生存关联为试验水平生态学关联，非因果；可能存在不朽时间偏倚等；可提取OS数据仅限姑息试验；Kaplan–Meier曲线重建IPD可能有测量偏倚；合并发生率来源于跨研究间接比较。

5 Conclusions
TRAEs和irAEs在GIC的ICI治疗方案中常见，毒性谱因策略而异。双ICI和联合方案较单药毒性增加，需警惕监测和标准化管理。非严重irAEs的试验水平发生率与改善生存相关，需谨慎解释并进一步研究其作为治疗中预后标志物的探索性价值。