诱导化疗后部分缓解的下咽鳞状细胞癌患者后续治疗策略的生存结局：一项基于倾向性评分加权分析

《Cancer Medicine》：Survival Outcomes of Post-Induction Treatment Strategies in Patients With Partial Response Hypopharyngeal Squamous Cell Carcinoma: A Propensity Score-Weighted Analysis

　　

摘要 背景：大多数下咽鳞状细胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma, HPSCC）患者在诱导化疗后达到部分缓解（partial response, PR）。然而，诱导化疗后的最佳管理方案仍存在争议。研究人员比较了PR-HPSCC患者后续治疗策略的生存结局，重点关注诱导后晚期肿瘤分期（ycT），并采用逆概率治疗加权（inverse probability of treatment weighting, IPTW-ATO）以减轻适应证混杂偏倚。 方法：这项回顾性研究纳入了149例诱导化疗后达到PR的HPSCC患者，这些患者随后接受了以手术为基础的治疗（surgery-based therapy, SBT；n = 71）或根治性放化疗（chemoradiotherapy, CRT；n = 78）。采用IPTW-ATO处理组间协变量不平衡。使用加权Kaplan–Meier分析和IPTW-ATO校正的Cox比例风险模型评估总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）。敏感性分析比较了未校正、多变量和倾向性评分加权模型的结果。 结果：在未校正分析中，两组间的OS和PFS无显著差异。经IPTW-ATO校正后，与CRT相比，SBT与OS和PFS的改善相关。探索性亚组分析提示ycT分层间可能存在差异性治疗效应；然而，交互作用检验未达到统计学显著性，且在早期ycT疾病患者中未观察到显著的生存差异。在多变量分析中，甲状腺侵犯与较差的OS独立相关，而抗PD-1治疗与OS改善相关。 结论：PR-HPSCC患者的结局具有异质性。在校正协变量不平衡后，SBT与有利的生存相关。这些发现提示PR不应被视为一个统一实体，诱导后ycT分期可能有助于对患者进行分层，以用于未来前瞻性评估。

论文解读

一、研究背景与问题

下咽鳞状细胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma, HPSCC）约占上呼吸道化道恶性肿瘤的7%，以侵袭性强和预后差为特征。过去二十年间，以非手术喉保留策略为主的治疗模式，特别是诱导化疗（induction chemotherapy, IC）或放化疗（chemoradiotherapy, CRT），在局部晚期HPSCC中得到日益广泛的应用，其目的主要是辅助治疗选择和器官保留，而非直接带来生存优势。诱导治疗后的疗效评估通常采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）。在临床实践中，部分缓解（partial response, PR）较完全缓解（complete response, CR）更为常见，但PR的临床意义尚未完全明确。在具有里程碑意义的喉癌和下咽癌临床试验（VA研究、EORTC 24891）中，确立了基于疗效反应的治疗范式，即诱导化疗有效者继续接受根治性放疗或放化疗，而无效者则转向先行手术。值得注意的是，这些研究通常将患者二分为有效者和无效者，往往将部分缓解与完全缓解合并分析。因此，对于仅达到PR的患者，诱导化疗后的最佳管理方案仍不确定。这种不确定性在下咽癌中尤为突出，因为广泛的黏膜下扩散和深层组织浸润可能影响非手术方法的根治效果。迄今为止，尚无随机试验专门比较诱导化疗后部分缓解患者中手术为基础的治疗与根治性放化疗的疗效，这一中间疗效反应人群的关键证据缺口仍然存在。

尽管当前NCCN和CSCO指南认可放疗为基础的器官保留策略，但仍推荐对诱导化疗后达到部分缓解或更差疗效的下咽癌患者进行手术。这种治疗决策的模糊性凸显了指导诱导后决策的证据基础有限。在当代临床实践中，PF或TPF方案是局部晚期HPSCC常用的标准治疗（standard-of-care, SOC）诱导化疗方案。免疫检查点抑制剂和靶向药物在诱导策略中的近期整合进一步增加了诱导后治疗选择的复杂性。值得注意的是，尽管III期KEYNOTE-689试验报告了在局部晚期头颈癌中加入帕博利珠单抗可改善无事件生存期，但由于样本量有限，该试验未能确立下咽癌病例的明确治疗获益。在此背景下，本研究旨在回答两个临床相关问题：其一，PR-HPSCC患者中哪些临床特征与长期结局相关；其二，在PR-HPSCC患者中，特别是诱导后晚期肿瘤分期的患者，在校正协变量不平衡后，诱导后治疗策略如何比较。

二、研究设计与方法概述

研究人员开展了一项回顾性研究，纳入2017年1月至2022年12月期间在某医院治疗的214例III–IV期HPSCC患者，依据预设纳入排除标准最终纳入149例患者。纳入标准为病理确诊HPSCC且经两名放射科医师独立确认达到PR，以及完整可靠的治疗和随访数据。排除标准包括影像学不可用导致无法进行RECIST评估或TNM分期，以及RECIST评估未达到PR标准。所有患者均接受2至3个周期的PF或TPF方案诱导化疗，每3周一次。后续治疗策略包括以手术为基础的治疗（surgery-based therapy, SBT）或根治性放化疗（definitive CRT），由多学科团队讨论和患者偏好决定。为减轻混杂偏倚，研究人员采用基于倾向性评分的逆概率治疗加权，针对重叠人群的平均治疗效应（average treatment effect in the overlap population, ATO）。协变量包括年龄、吸烟史、饮酒史、声带固定、甲状腺侵犯、肿瘤亚部位、淋巴结坏死、病理分化、初始治疗方式、ycT分期和ycN分期。其中ycT和ycN为诱导化疗后的评估，而非治疗前基线协变量。鉴于本队列中根治性治疗选择发生在诱导化疗和影像学再分期之后，ycTNM量化了治疗决策时的残留疾病负荷，并影响多学科临床选择，因此被纳入倾向性评分模型以平衡两组间诱导后残留肿瘤负荷。倾向性评分采用多变量逻辑回归估计，重叠权重计算为治疗组1 ? PS和对照组PS，强调临床均衡患者并减少极端权重的影响。协变量平衡通过标准化均数差（standardized mean differences, SMD）评估，SMD < 0.1表示平衡充分。生存结局采用IPTW-ATO加权Kaplan–Meier曲线和加权log-rank检验比较，并采用IPTW-ATO校正的Cox比例风险模型估计总生存期（overall survival, OS）和无进展生存期（progression-free survival, PFS）的风险比（hazard ratios, HRs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs）。统计分析使用SPSS 29.0和R软件4.4.1版本进行。

三、研究结果

3.1 PR-HPSCC患者的特征

共纳入149例患者（148例男性和1例女性），平均年龄59.45 ± 7.48岁。超过70%的患者有吸烟和/或饮酒史。所有患者在IC后均达到PR。未校正的SBT组（n = 71）和CRT组（n = 78）之间存在显著不平衡。淋巴结坏死（p < 0.001，SMD = 0.790）和ycT分期（p = 0.003，SMD = 0.533）在两组间差异显著，表明肿瘤负荷和疾病严重程度存在显著差异。此外，吸烟史（SMD = 0.267）、声带固定（SMD = 0.240）、肿瘤亚部位（SMD = 0.227）和肿瘤分化（SMD = 0.250）表现出中度不平衡。应用IPTW-ATO后，两组间实现了良好的协变量平衡，所有协变量的SMD均小于0.05。

3.2 未校正和IPTW-ATO校正队列的生存结局

在未加权队列中，SBT和CRT组间的OS（HR = 1.31，95% CI 0.77–2.24，p = 0.318）和PFS（HR = 1.28，95% CI 0.78–2.11，p = 0.327）均无显著差异。经IPTW-ATO加权后，与SBT相比，CRT与较差的OS（HR = 2.08，95% CI 1.13–3.83，p = 0.019）和较差的PFS（HR = 1.86，95% CI 1.11–3.12，p = 0.018）相关。

3.3 PR-HPSCC中OS和PFS的预后因素

在IPTW-ATO校正的多变量Cox回归分析中，甲状腺侵犯与较高的死亡风险独立相关（HR = 3.731，95% CI = 1.702–8.178，p = 0.001），抗PD-1治疗的使用与降低的风险相关（HR = 0.367，95% CI = 0.140–0.962，p = 0.041）。在PFS的多变量分析中，甲状腺侵犯（HR = 1.300，95% CI = 0.659–2.564，p = 0.449）、声带固定（HR = 2.158，95% CI = 0.755–6.171，p = 0.151）和喉侵犯（HR = 1.631，95% CI = 0.774–3.439，p = 0.199）被保留在模型中但未达到统计学显著性。

3.4 按ycT分期分层的IPTW-ATO校正后生存结局

在按诱导后ycT分期分层的亚组分析中，治疗效应估计值在残留肿瘤分期层间显示出数值差异。对于OS，在早期ycT疾病患者中SBT与有利生存结局无显著关联（HR = 1.31，95% CI = 0.55–3.12），而在晚期ycT分期患者中观察到显著关联（HR = 3.61，95% CI = 1.57–8.33）。治疗与ycT的交互作用未达到统计学显著性（P for interaction = 0.100）。Kaplan–Meier分析显示，早期ycT患者中SBT和CRT间的OS无显著差异（p = 0.538），而晚期ycT患者中SBT具有显著的OS优势（p = 0.003）。PFS呈现相似模式：早期ycT疾病中SBT与PFS改善无显著关联（HR = 1.54，95% CI = 0.66–3.59；p = 0.315），而晚期ycT患者中SBT与显著改善的PFS相关（HR = 2.99，95% CI = 1.40–6.40；p = 0.005）。PFS的交互作用项未达到统计学显著性（P for interaction = 0.255），但效应的方向和幅度与OS一致。手术方式进一步分类为单纯颈清扫术（n = 12）、全喉切除术（n = 32）和部分喉切除术（n = 27）。IPTW-ATO校正后，在晚期ycT分期患者中，不同治疗方式间的OS（p = 0.004）和PFS（p = 0.003）均存在显著差异，其中部分喉切除术相对于CRT显示出最有利的结局。早期ycT患者中不同治疗策略间未观察到显著差异。

四、讨论与结论

HPSCC是最具侵袭性的头颈癌亚型之一，报告的5年OS率约为30%–35%。在本队列中，甲状腺侵犯和抗PD-1治疗成为OS的独立预后因素。甲状腺侵犯在本研究中观察到8.1%的PR-HPSCC患者中，与较差的OS密切相关，这一关系在既往文献中未得到突出强调。抗PD-1暴露与≥3年时改善的OS相关，尽管未观察到PFS的统计学显著获益。值得注意的是，多变量模型中未确定PFS的独立预后因素，这可能是由于PFS更容易受到后续治疗异质性和监测强度的影响。诱导后分期（ycTNM）被纳入倾向性评分模型和分层分析，以反映诱导化疗后的临床决策背景，应将其解释为诱导后分层标志物而非治疗前预后因素。在校正协变量不平衡后，SBT与改善的OS和PFS相关。探索性亚组分析显示ycT层间治疗效应估计值存在数值差异，在晚期ycT亚组中观察到显著关联，而在早期ycT亚组中未观察到，提示部分缓解者不应被视为同质人群，诱导后ycT分期可能值得在未来前瞻性研究中作为分层变量进一步研究。

研究存在若干局限性：作为回顾性单中心分析，治疗分配非随机化，尽管实现了充分的协变量平衡，但仍不能排除残留混杂；治疗决策由个体化多学科讨论和患者偏好指导，可能引入临床管理的额外异质性；抗PD-1治疗作为单一二分类变量分析，合并了诱导期或维持期接受免疫治疗的患者，因样本量有限无法按时机进行亚组分析；样本量适中，特别是分层分析中可能限制了检测交互效应的统计功效；基于ATO的IPTW将推断限制在存在临床均衡的患者中，可能限制对更广泛晚期下咽癌人群的普适性。

结论：PR-HPSCC代表临床异质性人群而非统一实体。在校正测量的协变量不平衡后，SBT与有利的生存结局相关。探索性亚组分析显示ycT层间治疗效应估计值存在数值差异，但交互作用检验未达到统计学显著性。甲状腺侵犯和抗PD-1治疗与总生存期独立相关。