高级慢性肝病（AdvCLD）门诊患者24小时习惯性身体活动体积与强度分布及身体衰弱的前瞻性研究：短时较高强度活动与较少衰弱相关

《JHEP Reports》：Physical Activity and Frailty in patients with Advanced Chronic Liver Disease: A prospective study

　　

背景与目的：身体衰弱（physical frailty）与高级慢性肝病（advanced chronic liver disease, AdvCLD）患者的不良结局相关。由于AdvCLD患者习惯性身体活动的总量与强度尚未明确，通过定制身体活动处方以最小化衰弱仍具挑战。本前瞻性研究旨在：(a) 比较AdvCLD与健康对照的设备评估24小时活动特征；(b) 识别不良活动及与之相关衰弱的预测因素；(c) 确定AdvCLD中最小化衰弱所需的身体活动特征。方法：英国伯明翰门诊AdvCLD患者和健康对照佩戴24小时GENEActiv?腕部加速度计14天。收集临床特征、衰弱和身体活动结局（即最活跃累积/连续时间段的体积和强度）。结果：招募43例AdvCLD患者（65%男性，中位年龄56岁，英国终末期肝病模型（United Kingdom Model for End-Stage Liver Disease, UKELD）52；53%酒精相关性肝病（alcohol-related liver disease, ArLD））和17例年龄/性别匹配的健康对照（59%男性，中位年龄47岁）。AdvCLD患者更多时间不活动（56% vs 48%，p=0.005），更少中等活动（3% vs 7%，p<0.0001），在其最活跃1分钟移动强度更低（313.4 mg vs 691.9 mg，p<0.001），并且不能持续中等活动（约慢走）超过1分钟（比健康对照少30倍）。即使“健壮”的AdvCLD患者（23%）也不能持续中等连续活动超过2分钟。ArLD患者最不活跃（体积13.4[4.6] vs 29.2[8.9] mg，p<0.01）。探索性分析显示年龄较大、顽固性腹水和肝衰弱指数（Liver Frailty Index, LFI）与较低身体活动水平相关（均p<0.05）。结论：门诊AdvCLD患者，尤其是ArLD，习惯性身体活动体积大幅降低，且不能持续中等强度超过1分钟。短时较高强度活动是现实的身体活动目标，并与AdvCLD中较少衰弱相关。影响和意义：身体衰弱在AdvCLD患者中普遍存在且与不良结局相关。不活动驱动身体衰弱，然而由于体积和强度参数不明确，开出有效身体活动干预仍具挑战。利用高分辨率腕戴加速度计和稳健衰弱测量，研究人员显示门诊AdvCLD患者，尤其是ArLD，习惯性身体活动体积显著较低，且未持续超过1分钟中等强度活动（比年龄/性别匹配健康对照少30倍）。此外，在探索性分析中，肝衰弱指数（LFI）预测活动体积和强度，支持其作为指导身体活动处方的实用工具。顽固性腹水、较高衰弱指数（如LFI）和年龄较大是研究人员研究中低身体活动水平的关键决定因素。AdvCLD的身体活动干预应考虑短时较高强度活动，而不是依赖长时间中等强度活动目标，后者对该人群多数可能不现实。以强度为重点、由衰弱评估指导、优先考虑老年患者、顽固性腹水患者和较高LFI者的定制处方，可能为AdvCLD身体活动干预提供务实策略。临床试验编号：ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04734496。

身体活动是由骨骼肌产生、需要能量消耗的任何身体运动。不活动被定义为未达到维持健康所需的最低身体活动，即每周150分钟中等强度活动，其可导致肌肉蛋白合成减少、肌肉分解增加和肌纤维萎缩；临床上表现为肌肉量、力量（即肌少症）和身体功能丧失，共同导致身体衰弱。不活动增加肝病发生风险、加速疾病进展并恶化总体和肝相关死亡率。在AdvCLD中，不活动和身体衰弱与过早死亡相关，后者独立预测症状负担、发病率和死亡率（移植前后）。因此，许多小规模研究调查身体活动干预改善AdvCLD身体衰弱的益处，但过度依赖“一般人群”活动处方和异质方法（监督与非监督）导致依从率变异大、衰弱结局改善不一致。问卷虽提示AdvCLD患者身体不活动，但受主观性限制，仅提供基本概览。两项北美研究用腕戴加速度计提供客观描述，显示AdvCLD患者严重不活动，但限于美国人群，且结局主要为步数、总体活动和特定强度活动如中重度身体活动（moderate to vigorous physical activity, MVPA）和/或久坐时间；强度考虑常仅覆盖一天小部分，且依赖切点，限制数据集间可比性。因此，对预定义MVPA切点之外的体积、强度分布和累积模式仍存在关键空白。尽管已有肝硬化特异身体活动干预，许多建议仍来自其他慢性病（如癌症、慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive airway diseases, COPD））和老年“衰弱”成人指南。最佳体积和强度等身体活动处方关键参数仍未知。研究人员开展前瞻性研究，首次深入探索特征明确的门诊AdvCLD患者24小时习惯性身体活动体积和强度分布，并比较AdvCLD与健康对照、确定预测因素及最小化衰弱所需活动特征。结论提示门诊AdvCLD患者，尤其ArLD，习惯性活动体积显著降低，且不能持续中等强度超过1分钟；短时较高强度活动与较少衰弱相关，可能比现行指南更现实。该研究为临床医生和研究者提供针对和追踪习惯性身体活动的实用工具，并提示优先关注老年、顽固性腹水和较高LFI患者。

主要关键技术方法：该研究为单中心、纵向观察、前瞻性研究“Evaluation of sarcopenia in chronic inflammatory disease (ESCID)”的一部分。样本来源于英国伯明翰Queen Elizabeth University Hospital Birmingham肝移植活跃等待名单门诊的成人AdvCLD患者；健康对照经伯明翰大学海报和机构邮件网络招募，为无现存/既往疾病、未用处方药且休闲活动的年龄/性别匹配成人。排除移植前、活动性癌症及无法知情同意者。使用GENEActiv?腕戴三轴加速度计，非优势腕24小时/天，最多14天，10 Hz采样，5秒epoch；以GGIR处理，有效性要求>16小时/天、≥3天等。衰弱评估包括LFI、步速、Biodex等速测力（60°·s^-1）和股外侧肌超声。统计使用SPSS和GraphPad Prism，采用t检验、Mann–Whitney U检验、ANOVA、Kruskal–Wallis检验、层次回归及bootstrap。

研究结果：
Participant demographics（参与者人口学特征）：共纳入43/53例AdvCLD患者和17/18例健康对照；排除原因包括研究窗口内接受肝移植、急性疾病退出及加速度计数据不足。AdvCLD中65%为男性，中位年龄56岁，中位UKELD 52；53%为ArLD，30%为自身免疫性肝病（autoimmune liver diseases, AID）。健康对照年龄和性别无显著差异，但体重指数（body mass index, BMI）更低、2型糖尿病和缺血性心脏病更少、从不吸烟者更多。ArLD中顽固性腹水和肝性脑病更普遍。
Physical frailty（身体衰弱）：以LFI评估，AdvCLD平均3.6，77%为衰弱前期或衰弱。与健康对照相比，AdvCLD上肢和下肢力量、步速及股外侧肌厚度显著降低；不同病因间无显著差异。
Daily time spent in different physical activity intensities（每日不同强度身体活动时间）：通过14天加速度计评估，AdvCLD患者24小时中不活动时间更多，MVPA、中等强度身体活动（moderate intensity physical activity, MIPA）和剧烈强度身体活动（vigorous intensity physical activity, VIPA）均更少。
Volume (average acceleration) of physical activity participation（身体活动参与体积，平均加速度）：AdvCLD患者活动体积显著低于健康对照；ArLD患者活动体积低于AID和代谢相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）患者。
Intensity distribution of physical activity participation（身体活动参与强度分布）：AdvCLD患者强度梯度显著低于健康对照，提示全天活动强度分布更窄；ArLD患者强度梯度低于AID和MASLD，提示更多时间处于低强度活动。
Average intensity for the most active accumulated and continuous time periods（最活跃累积和连续时间段平均强度）：AdvCLD患者最活跃累积2–60分钟强度显著低于健康对照；24小时内AdvCLD平均累积2分钟达到健康人群快走强度（250 mg），健康对照为15分钟。最活跃连续1–60分钟强度也显著低于健康对照；AdvCLD未持续MIPA（>100 mg，约慢走）超过1分钟，而健康对照持续30分钟；超过1分钟后，AdvCLD连续活动强度比健康对照低70%以上。
Association of physical frailty with average acceleration（身体衰弱与平均加速度关联）：相关分析显示年龄、顽固性腹水、LFI和股四头肌力量接近或达到显著。层次回归中，年龄和顽固性腹水基线模型解释27%方差；加入LFI后增加7%，最终模型解释33%方差。年龄和顽固性腹水独立负相关，LFI负相关但未显著。
Association of physical frailty with intensity gradient（身体衰弱与强度梯度关联）：年龄、BMI、LFI和股四头肌力量接近或达到显著。年龄和BMI基线模型解释23%方差；加入LFI后增加14%，最终模型解释约36.6%方差。年龄独立负相关；BMI控制衰弱后不再显著；LFI独立负相关。标准化系数显示LFI与强度梯度的独立关联强于与平均加速度的关联。
Differences in physical activity profiles across quartiles of physical frailty severity（不同衰弱严重程度四分位间身体活动特征差异）：按LFI四分位比较，活动体积无显著总体效应；强度梯度有显著总体效应，最不衰弱与最衰弱组差异显著，第二与第四四分位也显著。最活跃连续1、2、5分钟强度在四分位间差异显著，5分钟时第一和第四四分位差异显著；1–2或10–30分钟无差异。最不衰弱组可连续1分钟达到剧烈活动（400 mg），但未持续慢走强度（≥100 mg）超过2分钟。

讨论部分总结：身体衰弱与AdvCLD显著发病率和死亡率相关，但仍缺乏大型随机对照试验证据评估身体活动干预。研究人员用高分辨率腕戴24小时加速度计显示，门诊AdvCLD尤其ArLD习惯性活动体积极低，不能持续中等强度超过1分钟，比年龄/性别匹配健康对照少30倍，并与现行专家建议每次至少10分钟、每天3次中等强度活动形成反差。即使LFI定义的“健壮”患者也未持续连续活动超过2分钟。短时1分钟较高强度活动与较低衰弱相关；观察性发现不应直接解释为处方证据，但提示短时较高强度可作为现实初始行为目标。应优先关注顽固性腹水、较高LFI、较高BMI和老年患者。与Dunn et al、Handelzalts et al等美国研究相比，中等活动时间比例相近，但既往研究多用切点法，限制体积、强度分布和累积模式刻画。该研究用原始三轴高分辨率加速度计首次全面描述AdvCLD 24小时活动特征，且LFI与强度梯度关联更明显。AdvCLD在24小时内仅累积30分钟中等强度，健康对照>60分钟；持续仅1分钟 vs 30分钟。Dawkins et al.（2021）显示其他慢性病患者累积2–5分钟快走等效活动，比该AdvCLD队列多5倍以上，尽管平均年长10岁。AdvCLD平均加速度和强度梯度与UK Biobank 75–80岁成人相当；最健壮患者仅与年长10岁COPD或心血管代谢病个体相当，支持其生物/生理年龄超过实际年龄。老年独立关联低活动量和强度分布。顽固性腹水是唯一独立关联低活动体积的临床特征，原文提出可能与腹部不适、呼吸困难、早饱、蛋白丢失有关。疾病严重度和肝性脑病未关联习惯活动；研究限于门诊医学优化肝性脑病（1–2级）。优势包括首次全面特征、原始三轴高分辨率、盲法数据收集无反馈。局限包括样本量小、横断面设计不能观察动态及双向因果；MELD和LFI低于美国FrAILT队列但符合英国NHSBT；来自三级移植中心，可能不代表非移植中心；健康对照较年轻且因COVID-19限制限于大学人群，但其活动与UK Biobank相当；未收集动机和行为数据。

研究结论翻译：总之，门诊AdvCLD患者，尤其是ArLD，习惯性身体活动体积大幅降低，平均未能持续相当于健康人群中等强度的活动超过1分钟。探索性多变量分析提示，身体衰弱与身体活动强度分布的关联强于与体积的关联。与当前实践指南相反，短时较高强度活动可能代表一种更可行且有效的策略，以减少AdvCLD患者身体衰弱。需要进一步纵向研究和针对强度的身体活动干预，以确定增加身体活动强度分布是否能缓解身体衰弱进展。