《JHEP Reports》：Azathioprine versus mycophenolate mofetil in treatment-naive autoimmune hepatitis: 3-year follow-up of the CAMARO-trial.
编辑推荐：
背景与目标：CAMARO试验显示，在初治自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）中，与硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）相比，霉酚酸酯 mofetil（mycophenolate mofetil, MMF）联合泼尼松龙（
背景与目标：CAMARO试验显示，在初治自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）中，与硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）相比，霉酚酸酯 mofetil（mycophenolate mofetil, MMF）联合泼尼松龙（prednisolone）具有更优的短期耐受性和应答率。研究人员评估了长期结局。
方法：纳入CAMARO多中心随机试验的患者，并在治疗开始后回顾性随访至3年。共同主要终点为第3年继续接受试验分配治疗且丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase, ALT）正常化，以及至生化应答（ALT和免疫球蛋白 G [immunoglobulin G, IgG]正常化）的时间。
结果：67例患者（96%；30例AZA，37例MMF）可获得3年随访。第3年，57% vs 76%仍接受试验分配治疗且ALT正常化（p = 0.099）。至生化应答中位时间为64 vs 16周（校正后 HR 2.74，95% CI 1.49–5.06；p = 0.001）。在24周时ALT未正常化的患者中，AZA组6/12和MMF组6/11随后ALT正常化。在24周时仍接受随机治疗的患者中，后续治疗停药发生于AZA组5/24（21%）和MMF组7/37（19%）。无激素ALT正常化（64% vs 66%）和第3年不良事件率（70% vs 74%）相当（均p > 0.05）。5年肝脏相关无事件生存率在AZA组为70%（95% CI 55–93%），在MMF组为85%（95% CI 71–100%）（p = 0.080）。
结论：MMF与更快的生化应答和数值上更好的总体耐受性相关。在初始治疗阶段耐受其分配治疗的患者中，AZA和MMF后续结局相当。两种治疗均有显著治疗负担，突出需要改善治疗选择。
临床试验编号：NCT02900443。
影响与意义：尽管MMF最近被国际指南纳入作为AIH一线治疗选择，但其与AZA相比的长期有效性和安全性证据仍有限。在这项随机CAMARO试验的3年随访中，MMF与更快生化应答和数值上更好的总体耐受性相关。在初始治疗阶段耐受其分配治疗的患者中，AZA和MMF后续结局相当。尽管接受AZA或MMF治疗，仍有显著治疗负担，约40%患者在3年时仍接受皮质类固醇。这些发现支持MMF作为初治AIH一线治疗选择，同时提示AZA在耐受时作为维持治疗无明显劣势。剩余治疗负担突出需要更有效、耐受性更好和减少激素的治疗。
论文主体解读
研究背景与目的：自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）是一种慢性炎症性肝病，通常需要终身免疫抑制治疗以预防疾病进展和肝硬化。数十年来，初治患者的标准诱导治疗为泼尼松龙（prednisolone）联合硫唑嘌呤（azathioprine, AZA），但仍存在应答不完全和治疗限制性毒性等担忧。CAMARO试验为多中心随机对照研究，比较霉酚酸酯 mofetil（mycophenolate mofetil, MMF）联合泼尼松龙与AZA联合泼尼松龙作为初治AIH诱导治疗；24周结果显示，MMF与更高的生化应答率和更好的耐受性相关，并推动国际指南将MMF纳入初治AIH的替代一线选择。然而，AIH为终身疾病，短期试验结局可能不足以反映长期治疗成功，应答持久性、治疗持续性、长期安全性及对肝脏相关结局的影响仍 largely unknown。为此，研究人员对CAMARO试验入组患者开展长期随访，延长观察至治疗开始后3年。
关键技术与方法：本研究为多中心、观察性长期随访，样本队列来源为CAMARO随机、开放标签、两臂试验（NCT02900443）中接受随机治疗的初治AIH成人患者。患者随机接受AZA或MMF联合泼尼松龙，原试验预设治疗期24周；本分析从随机化起随访至3年，并在可及时纳入3年以上数据直至最近门诊、死亡或2026年1月1日。数据从参与中心电子病历获取。生化应答定义为ALT和IgG正常化；失应答定义为先前正常化后ALT升至正常上限（upper limit of normal, ULN）以上。肝硬化依据组织学、影像学或门静脉高压临床特征定义。统计采用中位数、Mann–Whitney U检验、卡方检验、Kaplan-Meier法、log-rank检验及双变量Cox回归估计风险比（hazard ratio, HR）和95%置信区间（confidence interval, CI）；主要采用治疗政策估计量，并行while-on-treatment、4周landmark及ALT正常化定义等敏感性分析；R 4.3.2，双侧p < 0.05为显著。
研究结果：
研究人群与随访：共70例初治AIH患者接受随机治疗（31例AZA，39例MMF）。基线中女性占72.9%，平均年龄58岁；AZA组基线肝硬化7例（23%），MMF组10例（26%）；基线ALT分别为541（175–936）U/L和333（173–689）U/L。3年随访数据完整者有67例（96%；30例AZA，37例MMF）。AZA组1例在24周前死亡，MMF组2例失访。该分析表明长期随访数据完整度较高。
共同主要终点：继续试验分配治疗且ALT正常化及至生化应答时间：第3年仍继续试验分配治疗且ALT正常化者，AZA组为57%，MMF组为76%（绝对差19%，95% CI ?3.5至41.5；p = 0.099）。在24周时仍接受试验分配治疗但尚未ALT正常化者中，继续治疗至3年时ALT正常化者分别为AZA组6/12（50%）和MMF组6/11（55%）。至生化应答中位时间AZA组64周，MMF组16周（log-rank p = 0.003）；校正对数转换ALT和诊断时肝硬化后，MMF仍与更高的生化应答率相关（校正HR 2.74，95% CI 1.49–5.06；p = 0.001）。while-on-treatment分析结果一致；排除因不耐受停药者的探索性敏感性分析中，3年继续试验治疗且ALT正常化者AZA组74%、MMF组85%（绝对差?10.9%；95% CI ?32.7至10.8%；p = 0.311），中位生化应答时间61周 vs 12周（log-rank p = 0.021）。4周landmark分析显示MMF优于AZA（72周 vs 24周；p = 0.036）；以ALT正常化单独为终点的分析中，中位时间AZA组29周、MMF组8周（log-rank p = 0.075）。该结果表明MMF与更快生化应答相关，复合终点数值更高但未达统计学显著。
硫嘌呤代谢物测定：31例AZA随机患者中17例（55%）共进行29次硫嘌呤代谢物测定。14/29（48%）的6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-thioguanine nucleotide, 6-TGN）浓度低于223 pmol/0.2 mL；1/29（3%）的6-甲基巯基嘌呤（6-methylmercaptopurine, 6-MMP）浓度≥5,700 pmol/0.2 mL，具潜在肝毒性。7/29（24%）测定后进行了治疗调整。该分析提示代谢物监测不常直接导致治疗调整。
转氨酶升高时间：长期随访中，MMF组平滑ALT轨迹总体低于AZA组。通过连续ALT测量间线性插值，随访期间ALT高于ULN的中位时间比例AZA组为24.9%（IQR 7.3–68.1），MMF组为22.2%（IQR 5.2–42.6），两组无显著差异（p = 0.393）。该结果表明两组ALT高于ULN的时间占比相似。
激素暴露与无激素应答：整个随访中激素暴露在AZA和MMF间相当，各随访区间中位累积泼尼松龙剂量无显著差异（均p > 0.15）。在3年内达到生化应答者中，至生化应答前的累积泼尼松龙暴露也相似（AZA中位1592.5 mg，范围805.0–12413.8；MMF中位1391.3 mg，范围770.0–14182.5；p = 0.395）。第3年泼尼松龙剂量类别分布相似（p = 0.679），AZA组10/27（37%）和MMF组15/36（42%）仍接受泼尼松龙。至停用泼尼松龙的中位时间AZA组83周、MMF组97周（p = 0.816）。第156周无激素ALT正常化的累积概率AZA组64%（95% CI 40–78），MMF组66%（95% CI 47–79）；至无激素ALT正常化时间亦相似（83周 vs 97周；p = 0.991）。该分析表明两组激素暴露和无激素应答相似。
治疗停药：3年内停药发生于AZA组12/31（39%）和MMF组9/39（23%）（绝对差?16%，95% CI ?37至6；p = 0.156）。因不耐受停药者AZA组8/31（25.8%），MMF组4/38（10.5%）（p = 0.086）。在24周时仍接受随机治疗者中，后续3年随访期间AZA组5/24（21%）停药，原因包括不耐受2例和应答不足3例；MMF组7/37（19%）停药，原因包括不耐受2例、应答不足4例，另1例在转氨酶和IgG持续升高情况下停止所有AIH治疗并随后失访；另有2例在达到持续无激素应答后停用MMF。随机化至3年期间，AZA组11例、MMF组8例换用其他维持药物。该结果表明早期不耐受停药在AZA组更多见，而耐受初始治疗后两组后续停药率相近。
不良事件：各时间点发生≥1次不良事件的患者比例在两组相似：24周至1年63% vs 79%（p = 0.25）；第2年70% vs 84%（p = 0.29）；第3年70% vs 74%（p = 0.91）。一般/全身性事件最常见，疲劳为主要症状。第3年感染在AZA组更常见（30% vs 17%）；胃肠道不良事件第3年在MMF组更常见（13% vs 31%）；皮肤不良事件在随访前两年AZA组更常见（均为23% vs 8%），第3年则MMF组更常见（0% vs 20%）。肌肉骨骼/心血管事件在MMF组数值更高，血液学事件少见。激素相关不良事件在两组均有发生，无一致模式。该分析未显示长期随访中持续偏向某一治疗的安全性信号。
长期临床结局：长期随访超过3年，AZA组中位随访229周（范围7–408），MMF组230周（范围92–448）。失应答发生于AZA组48%、MMF组53%，至失应答时间无显著差异（log-rank p = 0.771）；以ALT >1.5×ULN为更严格阈值时结果相似（28% vs 33%，log-rank p = 0.591）。随访期间肝硬化发生于AZA组15%、MMF组1%；肝失代偿发生于AZA组16%、MMF组1%；AZA组1例接受肝移植，AZA组2例发生肝相关死亡，MMF组无肝相关死亡。5年时估计肝脏相关无事件生存率AZA组71%（95% CI 55–93%），MMF组87%（95% CI 71–100%）（log-rank p = 0.081）。该结果表明MMF组肝脏相关结局数值上更有利，但样本量小和事件数有限，不能得出确切结论。
讨论总结：研究人员指出，MMF与显著更短的至生化应答时间相关，第3年继续试验分配治疗且ALT正常化的比例数值上更高。这些结果在截尾分析和4周landmark分析中稳健。因不耐受停药主要发生在初始试验期，AZA组6例、MMF组2例发生在第24周前，此后两组各2例；在24周内耐受分配治疗者中，后续结局相当。24周时未ALT正常化者中约半数在继续试验分配治疗下于3年内实现正常化，提示部分早期部分应答者可继续一线治疗。激素停用和无激素生化应答率、不良事件率在两组相似，治疗负担仍显著。5年肝脏相关无事件生存率在MMF组数值更高，为潜在临床相关信号，但小样本和有限事件数限制结论。原文讨论还提到，MMF可抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶，阻断嘌呤从头合成并耗竭鸟苷酸，从而较快抑制淋巴细胞增殖；AZA需代谢为硫嘌呤类似物并掺入DNA，起效可能较慢。总体上，这些发现支持MMF作为初治AIH一线治疗选择，同时提示AZA在耐受时作为维持治疗无明显劣势；两种治疗均存在显著治疗负担，强调需要更有效、耐受性更好且减少激素的治疗。原文讨论亦提到，与希腊队列以及Hlivko et al.和meta分析等支持MMF一线治疗的结果一致。
研究结论翻译：总之，与AZA相比，MMF联合泼尼松龙与更快的生化应答时间以及第3年继续试验分配治疗且ALT正常化的数值更高相关。在初始治疗阶段耐受其分配治疗的患者中，AZA与MMF后续结局相当。MMF组肝脏相关无事件生存率数值更高，代表潜在临床相关信号，但样本量小和事件数有限，无法得出确切结论。总体而言，这些发现支持MMF作为初治AIH一线治疗选择，而两种治疗均存在显著治疗负担，强调需要更有效、耐受性更好且能减少激素使用的治疗。
