《Journal of Affective Disorders》：Aberrant amygdala subregion volumes in youth at high risk for bipolar disorder predict antidepressant-induced adverse events
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•具有双相情感障碍家族史的高风险青少年易受抗抑郁药引起的躁狂发作影响•高风险青少年杏仁核亚区体积存在差异•双侧皮质核及左侧内侧核体积较小预示觉醒事件减少•双侧基底核体积较大预示觉醒事件增加•杏仁核亚区体积可作为抗抑郁药不良事件的标志物引言具有双相情感障碍（BD）家族史且伴有抑
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具有双相情感障碍家族史的高风险青少年易受抗抑郁药引起的躁狂发作影响
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高风险青少年杏仁核亚区体积存在差异
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双侧皮质核及左侧内侧核体积较小预示觉醒事件减少
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双侧基底核体积较大预示觉醒事件增加
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杏仁核亚区体积可作为抗抑郁药不良事件的标志物
引言
具有双相情感障碍（BD）家族史且伴有抑郁或焦虑症状的青少年发展为BD的风险较高（Honeycutt等，2022；Stawicka和Wolańczyk，2020；Zhang等，2020）。这一风险升高的神经机制已在多项系统研究中得到广泛阐述（Cattarinussi等，2019；Cattarinussi等，2022；Ching等，2022）。此外，与BD高风险青少年相比，与健康青少年（健康对照组，HC）相比，其在情绪处理（Nimarko等，2021）和认知控制（Singh等，2018）方面存在缺陷，并且在一些研究中，这些缺陷先于症状的出现（Honeycutt等，2022；Pan等，2024）。重要的是，这些发现与已患BD个体所描述的神经功能及神经结构特征相似（Lui等，2015；Ruocco等，2014），提示基于大脑的异常可能代表风险的末表型。参与这些过程的大脑区域之一是杏仁核，它在情绪处理和调节中起着核心作用（Lin等，2018；Menon，2011；Phillips和Swartz，2014），并影响记忆（Murty等，2010）和注意力（Brassen等，2010）等认知功能。重要的是，杏仁核亚区，如感觉整合的基底外侧复合体（Davis和Whalen，2001；Johansen等，2011）和反应生成的中央皮质内侧组（Aggleton，2000；Pessoa，2011），在功能上具有区别，可能在双相情感障碍的病理生理中发挥不同的作用。尽管神经影像学和尸检研究在报告杏仁核总体积方面存在一些样本间的不一致（Bielau等，2005；Chang等，2005；DelBello等，2004；Frazier等，2005；Pfeifer等，2008；Usher等，2010），但亚区差异可能提供更具特异性的见解。一项神经影像学研究发现，与HC相比，除内侧核和中央核外，BD成人的大多数杏仁核亚核体积较小（Barth等，2021）。尸检研究同样揭示侧核神经元密度、细胞数和体积的减少（Berretta等，2007；Bezchlibnyk等，2007）。在BD高风险青少年中，杏仁核总体积的减少并未被一致观察到（Bechdolf等，2012；Park等，2015；Singh等，2008），据我们所知，尚未对高危青少年杏仁核亚区水平的解剖特征进行研究。
BD高风险青少年通常表现为抑郁和焦虑，对于这类症状，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）通常是一线精神药理治疗手段，尤其是在心理治疗反应不足的情况下。SSRIs通过抑制5-羟色胺的再摄取来提高细胞外5-羟色胺水平，启动下游分子级联反应，促进神经可塑性，特别是在涉及情绪调节的边缘系统-前额叶环路中（Kraus等，2017）。杏仁核是这些环路中的关键节点，由功能上不同的亚核组成，具有差异化的5-羟色胺能支配和发育轨迹（Lew等，2019）。例如，中央核的5-羟色胺能轴突密度明显高于侧核，提示SSRIs对杏仁核具有亚区特异性调节作用（Lew等，2019）。在伴有抑郁和焦虑障碍的青少年中，SSRIs已被证明可调节杏仁核与前额叶区域之间的连接（Lu等，2022；Lu等，2021；Tao等，2012），影响杏仁核对情绪刺激的应答（Luft等，2018），并影响治疗反应和不良反应。然而，SSRIs与杏仁核之间的相互作用是复杂的，可能涉及对神经可塑性、应激反应性和情绪处理的区域特异性影响。虽然先前的神经影像学研究，尤其是在具有双相情感障碍家族史的青少年中，已发现前额叶-杏仁核环路参与了抗抑郁药相关的过度觉醒（Di Simplicio等，2014；Luft等，2018；Nery等，2020；Whittle等，2008），但特定的杏仁核亚区结构特征是否与这类不良反应的风险相关仍不清楚。重要的是，BD高风险青少年通常表现出抗抑郁药治疗前杏仁核结构或功能失调，这可能会影响其对5-羟色胺调节的敏感性和对SSRI治疗的耐受性（Kelley等，2013；Nery等，2020；Strawn等，2014）。
鉴于杏仁核在情绪失调和觉醒中的核心作用（Honeycutt等，2022），在抗抑郁药治疗前杏仁核亚区的神经结构特征可能预测具有双相情感障碍发展高风险的青少年的抗抑郁药疗效及抗抑郁药相关不良事件。基于上述考虑，我们假设高风险青少年的多个杏仁核亚区（如侧核）体积低于健康青少年，而其他亚区则表现出差异或不显著差异。此外，我们进一步假设，特定杏仁核亚区的基线体积（如侧核和皮质核）可预测高风险青少年的治疗疗效及抗抑郁药相关不良事件。
各章节摘要
所有参与者基线的流行病学和临床特征
基线时，高风险组和健康组青少年在年龄、性别或种族方面无显著差异（表1）。尽管两组之间种族构成存在趋势性差异（p = 0.052），但种族作为协变量纳入后续分析以控制潜在的混杂效应。同样，随机分配至艾司西酞普兰组或安慰剂组的青少年之间未发现流行病学或临床差异（表S1）。此外，未发现显著差异
讨论
在这项前瞻性对照试验中，探索性分析揭示了BD-I高风险青少年与健康对照组之间杏仁核及其亚区体积的治疗前差异，并识别出这些体积与艾司西酞普兰（而非安慰剂）相关不良事件之间的显著关联。BD-I高风险青少年与健康青少年相比，杏仁核亚区存在广泛的体积异常。关键的是，在随机分配至艾司西酞普兰组的青少年中（而非安慰剂组）
结论
本研究揭示了高风险青少年杏仁核亚区广泛的体积异常，这些异常可能代表双相情感障碍发展的神经生物学风险标志物。这些结构异常，尤其是在皮质核、基底核和副基底核中的表现，不仅可将高风险个体与健康青少年区分开来，还可能作为抗抑郁药相关不良事件的生物标志物。
CRediT作者贡献声明
唐碧秋（Biqiu Tang）：写作—审阅与编辑，写作—初稿，可视化，形式分析。L. Rodrigo Patino：调查研究。Thomas J. Blom：调查研究。Jeffrey A. Welge：调查研究。Jeffrey R. Strawn：调查研究。Kaitlyn M. Bruns：调查研究。张文婧（Wenjing Zhang）：写作—审阅与编辑，写作—初稿，形式分析。吕苏（Su Lui）：写作—审阅与编辑，资金获取。Melissa P. DelBello：写作—审阅与编辑，监督，资源，项目
资金来源
本研究由美国国家心理健康研究院（NIMH）资助 R01 MH097818（DelBello）和 R01 MH105469（Singh），以及国家自然科学基金委（中国）（资助编号 82120108014和 82441007）资助吕苏博士。
利益冲突声明
Patino博士和DelBello博士已从NIMH、PCORI、Acadia、Alkermes、Allergan、Janssen、Johnson and Johnson、Lundbeck、Myriad、Otsuka、Pfizer、Sunovion和Shire获得研究支持，DelBello博士还为Alkermes、Allergan、CMEology、Janssen、Johnson and Johnson、Lundbeck、Medscape、Myriad、Pfizer、Sage和Sunovion提供咨询或顾问委员会服务。Singh博士已从斯坦福大学母体儿童健康研究所和斯坦福大学
致谢
我们感谢参与本研究的患者及其家属，以及临床研究专家和磁共振技术人员提供的帮助。吕苏博士感谢洪堡基金会弗里德里希·威廉·贝塞尔研究奖和长江学者（项目编号T2019069）的支持。我们亦感谢辛辛那提大学John A. Sweeney博士提出的宝贵建议，这些建议改进了我们研究的设计。
唐碧秋 | L. Rodrigo Patino | Thomas J. Blom | Jeffrey A. Welge | Jeffrey R. Strawn | Kaitlyn M. Bruns | 张文婧 | 吕苏 | Melissa P. DelBello | Manpreet K. Singh
