整合MDD多基因评分与纵向可穿戴监测刻画All of Us Research Program中重性抑郁障碍易感性：基因知情数字表型框架

《Journal of Affective Disorders》：Longitudinal wearable monitoring and polygenic score for major depressive disorder in the All of Us Research Program

　　

多基因评分（PGS）与可穿戴行为联合表征重性抑郁障碍（MDD）易感性。较低活动量和较差睡眠与MDD风险升高相关。久坐时间和睡眠时长变异性在较高MDD PGS水平下表现出更强关联。对应相同模型估计风险的行为水平在不同MDD PGS水平间存在差异。纵向可穿戴数据在基线风险因素之外改善了判别能力。

重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）是全球流行且致残的精神障碍，识别高风险个体有助于预防和及时干预。MDD易感性涉及遗传易感性和动态行为模式。遗传研究显示MDD遗传度约为30%至40%，全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）表明其高度多基因。多基因评分（polygenic score, PGS）可聚合常见遗传变异效应，但仅捕获常见变异相关遗传易感性，单独用于个体刻画信息有限。体力活动和睡眠与抑郁相关，但传统临床评估常为间歇性、依赖回顾性自报，难以捕捉真实世界动态行为。纵向移动监测可客观捕捉现实行为，因而将MDD PGS与动态非遗传表型整合可能改善对MDD易感性的刻画。既有证据缺口在于：长期可穿戴衍生行为表型很少与遗传易感性整合以刻画MDD易感性；既往研究或使用单次问卷、短期基线监测，或聚焦青少年，尚不清楚长期可穿戴行为表型能否补充MDD PGS，以及其与MDD关联是否随遗传易感性水平不同而变化。为此，研究人员在All of Us Research Program（AoURP）中整合MDD PGS与纵向可穿戴衍生体力活动和睡眠特征，分析随访期间电子健康记录（electronic health record, EHR）记录的MDD，检验可穿戴行为与EHR记录MDD关联是否随遗传易感性水平不同，比较相同模型估计风险对应的行为水平是否随PGS水平不同，并评估序贯整合多源信息的增量价值。该研究结论表明，MDD PGS和纵向可穿戴行为特征为刻画MDD易感性提供额外信息；月度时变可穿戴特征的价值凸显长期数字监测能捕捉基线活动与睡眠模式之外的动态行为信息；久坐时间和睡眠时长变异性与EHR记录MDD的关联随MDD PGS水平不同，提示可穿戴行为关联在遗传易感性水平间存在潜在异质性；探索性分析中相同模型估计相对风险对应行为水平随PGS水平不同，较高MDD PGS水平下观察到更有利行为谱。这些发现支持用于MDD刻画的基因知情纵向数字表型框架，并可能对未来个性化监测和预防策略具有意义。

为开展研究，研究人员使用AoURP controlled tier version 7（C2022Q4R13；2018年5月至2022年7月招募）数据，纳入具有基因组、Fitbit和EHR数据且遗传推断为欧洲祖先的参与者。MDD PGS基于Psychiatric Genomics Consortium（PGC）MDD2025 GWAS汇总统计，采用PRS-CS（polygenic prediction via Bayesian regression and continuous shrinkage priors；一种贝叶斯多基因评分方法）构建，并经前10遗传主成分残差化和标准化。Fitbit数据以首180天为基线，之后按月度聚合成时变特征；体力活动包括步数、久坐时间和轻、中、剧烈活动，睡眠包括睡眠时长、睡眠效率和睡眠时长变异性。EHR用于识别MDD。主要分析采用时变Cox比例风险模型、限制性立方样条（restricted cubic splines）、可穿戴特征×MDD PGS交互项、序贯嵌套模型及敏感性分析。

结果如下。3.1 分析队列：研究设计整合基因组、EHR和Fitbit数据。分析队列纳入3030名遗传推断欧洲祖先参与者，均有连锁基因组、EHR和Fitbit数据，且在Fitbit监测前或180天基线可穿戴期内无EHR记录MDD。其中284名参与者在基线可穿戴期后出现EHR记录MDD。中位入组年龄为52.4岁，2959名有性别信息者中2113名（71.4%）为女性，中位体重指数（body mass index, BMI）为27.6 kg/m²，中位Fitbit监测时长为5.05年。按MDD PGS四分位分层，最高PGS四分位参与者具有最高中位BMI、最低大学学历比例、最高终生吸烟比例、最低中位基线每日步数和最高基线睡眠时长变异性。3.2 MDD PGS在更广泛EHR样本中的表现：在独立于主要Fitbit连锁队列的分析中，110872名遗传推断欧洲祖先且有EHR和基因组数据的参与者中，经年龄和性别调整的逻辑回归显示，MDD PGS每增加1个标准差，任何记录MDD诊断的比值比为1.36（P<0.001）。3.3 MDD PGS和时变可穿戴衍生特征与EHR记录MDD的关联：在分别拟合的时变Cox模型中，较高MDD PGS一致与较高MDD风险相关，第75与第25百分位对比的风险比（hazard ratio, HR）为1.23至1.38（P<0.001）。较高的每日步数、轻度体力活动和剧烈体力活动与较低MDD风险相关；较高的睡眠时长变异性与较高风险相关，较高的睡眠效率与较低风险相关。睡眠时长是唯一显示非线性的可穿戴特征，最低模型估计风险对应6.71 h，4 h时HR=1.69（P=0.005），5 h时HR=1.35（P=0.007），更长睡眠时长呈数值上较高但不显著的风险估计。3.4 不同MDD PGS水平下可穿戴特征与EHR记录MDD的关联：可穿戴特征×MDD PGS交互项分析中，久坐时间和睡眠时长变异性与MDD PGS存在显著交互。久坐时间仅在较高MDD PGS水平下与较高MDD风险相关：在MDD PGS第75百分位，久坐时间第75与第25百分位对比HR=1.22（P=0.009），而在第25百分位HR=0.98（P=0.822）、第50百分位HR=1.09（P=0.225）。睡眠时长变异性与MDD关联随MDD PGS百分位升高而增强：第75与第25百分位对比HR从第25百分位的1.18（P=0.077）升至第50百分位的1.29（P<0.001）和第75百分位的1.42（P<0.001），较高MDD PGS水平下曲线梯度更陡。其他可穿戴特征×MDD PGS交互项不显著。3.5 不同PGS水平下对应等效模型估计风险的行为水平：研究人员比较相同模型估计相对风险（HR=1.00）对应行为水平随MDD PGS分布第25、50、75百分位的变化。每日步数对应HR=1.00的水平随PGS百分位升高而增加，从第25百分位的6768步/天升至第50百分位的8208步/天和第75百分位的9842步/天。久坐时间在MDD PGS第25百分位不可估计；在可估计曲线中，对应值在第75百分位低于第50百分位（615.4 vs 701.4 min/day）。睡眠时长变异性对应值随PGS百分位升高而降低，从第25百分位的1.60 h降至第50百分位的1.19 h和第75百分位的0.99 h。睡眠时长在各PGS水平呈相似U形HR曲线；第25百分位曲线在评估范围内穿过HR=1.00，而第50和第75百分位曲线在整个范围内均高于HR=1.00，故对应睡眠时长值在这些较高PGS水平不可估计。总体上，多数可穿戴特征中，较高MDD PGS百分位参与者在相同模型估计相对风险下具有更有利行为值，包括更高每日步数、更少久坐时间、更低睡眠时长变异性、更高轻度和剧烈体力活动及更高睡眠效率；中度体力活动无清晰模式。3.6 对刻画MDD易感性的增量贡献：序贯嵌套模型比较显示，依次加入MDD PGS、基线可穿戴特征、月度时变可穿戴特征及显著可穿戴特征×MDD PGS交互项后，模型拟合均较前一嵌套模型显著改善。从Model 1至Model 5，Harrell's C-index由0.637升至0.705，Akaike信息准则（Akaike information criterion, AIC）由4222.66降至4156.18。加入MDD PGS改善拟合和判别（ΔAIC=?13.35；ΔC-index=0.013）；加入基线可穿戴特征改善更大（ΔAIC=?25.98；ΔC-index=0.029）；加入月度时变可穿戴特征进一步改善（ΔAIC=?21.18；ΔC-index=0.024）；加入选定的久坐时间×MDD PGS和睡眠时长变异性×MDD PGS交互项提供较小但显著的改善（ΔAIC=?5.98；ΔC-index=0.002）。3.7 敏感性分析：为考虑反向因果和诊断延迟，研究人员排除首次EHR记录MDD诊断前6个月内的可穿戴观察后重复主要Cox分析。总体关联模式与主要分析大体一致，但剧烈体力活动关联不再显著；睡眠时长变异性×MDD PGS和久坐时间×MDD PGS交互仍显著且方向与主要分析相同，支持PGS分层关联的稳健性。

讨论部分总结：该研究在纵向框架中整合MDD PGS与长期可穿戴衍生体力活动和睡眠特征。较高MDD PGS以及较不利纵向行为模式，包括较低体力活动、较大睡眠变异性和较低睡眠效率，与较高EHR记录MDD风险相关。重要的是，久坐时间和睡眠时长变异性与EHR记录MDD诊断的关联随MDD PGS水平不同，提示这些可穿戴衍生行为表型在不同遗传易感性水平下携带不同信息。此外，在相同模型估计相对风险下，较高MDD PGS参与者观察到更有利行为值。序贯模型比较显示，MDD PGS、基线可穿戴特征、月度时变可穿戴特征和PGS分层行为关联均对MDD刻画提供增量信息。研究还指出，该结果与既有关于遗传易感性和生活方式与抑郁发生风险的研究方向一致，并扩展了AoURP中Fitbit步数和睡眠模式与慢性病包括MDD关联的既往工作；可穿戴体力活动和睡眠表型可能作为可解释的数字行为标志物。局限包括：需要连锁基因组、EHR和Fitbit数据以及bring-your-own-device方式可能引入选择偏倚；Fitbit贡献者与总体队列在人口学上存在差异；不同Fitbit型号和代际可能带来测量异质性；EHR记录MDD存在左删失、诊断延迟、残余混杂和未诊断病例；因PGS跨祖先迁移性有限及非欧洲祖先样本量较小，分析限于欧洲祖先，可能限制泛化性。研究结论翻译如下：总之，本研究表明，MDD PGS和纵向可穿戴衍生行为特征为刻画MDD易感性提供了额外信息。月度时变可穿戴特征的附加价值凸显了长期数字监测对捕获基线活动与睡眠模式之外的动态行为信息的重要性。久坐时间和睡眠时长变异性与EHR记录MDD的关联在不同MDD PGS水平间存在差异，突出可穿戴衍生行为关联在遗传易感性水平间的潜在异质性。在探索性分析中，对应相同模型估计相对风险的行为水平在不同MDD PGS水平间存在差异，较高MDD PGS水平下观察到更有利的行为谱。这些发现支持用于MDD刻画的基因知情纵向数字表型框架，并可能对未来个性化监测和预防策略具有意义。