韩国双相障碍（BD）患者中升高的边缘型特征（EBF）：临床特征与6个月抑郁症状病程

《Journal of Affective Disorders》：Elevated borderline features in bipolar disorder: Clinical characteristics and symptom course in South Korea

　　

在韩国双相障碍（bipolar disorder, BD）中评估了维度性边缘型特征。升高的边缘型特征（elevated borderline features, EBF）与更大的疾病负担相关。自杀倾向（suicidality）和童年创伤（childhood trauma）在伴边缘型特征时更常见。边缘型特征与持续更高的抑郁严重度相关。评估边缘型特征可能有助于风险评价和治疗计划。

研究背景：双相障碍（bipolar disorder, BD）与边缘型人格障碍（borderline personality disorder, BPD）共病可加重总体疾病负担，导致症状严重度更高、表型更复杂和长期结局更差。BD与BPD表型重叠明显，因此在BD患者中独立诊断共病BPD常较困难。相较于仅定义正式BPD共病，将具有显著边缘型特征的患者视为一个独特亚组，并描述其临床特征，可能更具信息价值。既往研究报道，BD中升高的边缘型特征（elevated borderline features, EBF）与更早发病、自杀倾向增高、童年创伤暴露更多相关；此类患者也更常经历不良临床里程碑，包括住院时间延长、住院费用增加以及电抽搐治疗等强化干预频率更高。纵向数据提示，BD患者抑郁发作通常较快缓解，而共病BPD者在部分队列中缓解延迟。然而，近期系统综述指出，较少前瞻性研究描述抑郁参与者的自然纵向病程。上述证据主要来自西方人群，其是否适用于东亚BD患者尚不确定。东亚青少年边缘型人格特质综述提示，这些特质的操作标准可能跨文化基本成立，但EBF在BD中的临床相关性和纵向病程是否同样成立仍未知，亚洲BD人群证据有限。因此，研究人员在韩国大型多中心BD队列中检验EBF，以确定边缘型人格特质相关的临床特征和6个月自然病程抑郁症状是否可推广至西方以外人群。研究目的为：（1）探讨EBF与BD终生临床特征的关系，包括疾病病程、自杀倾向、童年创伤和精神科共病；（2）描述自然治疗条件下6个月MADRS抑郁症状轨迹以及治疗应答和缓解率。基于操作定义的边缘型人格特质具有跨文化稳定性的证据，研究人员假设EBF在韩国队列中与临床严重度和治疗结局的关联大致相似；与无EBF患者相比，EBF患者终生临床 profile 更严重、抑郁症状负担持续更高、随访期间治疗应答更差。

技术方法：研究数据来自Bipolar Multi-Omic Study（BOMICS），该多中心研究于2019年9月至2022年11月在韩国三星医疗中心、首尔大学医院和首尔大学盆唐医院三家三级大学附属医院招募参与者。纳入标准为符合DSM-5 BD-I或BD-II诊断，年龄18至60岁。排除标准包括精神分裂症或分裂情感障碍、近期神经调控治疗、神经外科或中枢神经系统疾病、严重头伤伴意识丧失、恶性肿瘤、物质使用障碍（除外尼古丁或酒精）、妊娠或哺乳。EBF采用韩国版人格评估量表-边缘型分量表（Personality Assessment Inventory–Borderline Scale, PAI-BOR）评估，总分≥38定义为EBF。临床评估采用SCID-5或MINI；童年创伤采用童年创伤问卷（Childhood Trauma Questionnaire, CTQ），仅第四年招募后子样本可用。情绪症状采用MADRS、HAMD-17、BDRS和YMRS评估。急性组在基线（T0）、8±2周（T1）和6±1个月（T2）随访。主要采用线性混合效应模型分析MADRS轨迹，logistic回归分析应答和缓解，并调整年龄、性别、BD亚型、招募医院和当前情绪状态等。

研究结果：

3.1 社会人口学特征：共520例参与者，45.5%（n=237）归类为EBF。与无EBF者相比，EBF者女性更多（80.20% vs. 65.40%；p<.001），BD-II更多（78.90% vs. 47.00%；p<.001），年龄更轻（26.82±7.11 vs. 33.51±11.00岁；p<.001），学生比例更高（36.3% vs. 22.3%），更常处于急性抑郁发作（78.5% vs. 41.0%），更少处于 euthymic 状态（4.2% vs. 38.9%；χ²=98.875，p<.001）。

3.2 终生疾病进程、童年创伤和自杀风险：调整年龄、性别、双相亚型、招募医院和基线情绪状态后，EBF者重性抑郁发作次数更多（adjusted mean difference, 2.45；95% CI, 0.65–4.26；p=.018），而躁狂或轻躁狂发作次数无差异。未调整比较中EBF者发病更早，但调整后发病年龄、首次药物治疗年龄、首次心境稳定剂或非典型抗精神病药治疗年龄、首次精神科住院年龄均不再显著。EBF独立与终生暴力（adjusted OR, 2.58；95% CI, 1.34–4.99；p=.014）、自伤（adjusted OR, 1.98；95% CI, 1.28–3.07；p=.008）、抑郁发作外自杀意念（adjusted OR, 1.68；95% CI, 1.11–2.56；p=.029）和自杀尝试（adjusted OR, 2.12；95% CI, 1.39–3.22；p=.002）风险增高相关。BD家族史无显著组间差异。完成CTQ者319例，EBF者CTQ总分更高（57.16±19.39 vs. 47.30±17.08；adjusted mean difference, 9.31；95% CI, 4.89–13.73；p<.001），情感虐待、躯体虐待、情感忽视、躯体忽视和性虐待五个亚域均显著更高。

3.3 抑郁和（轻）躁狂发作特征：在13个抑郁发作症状中，EBF者更常报告食欲增加或体重增加（52.7% vs. 33.2%；OR, 2.24；p<.001）、精神运动性激越（64.1% vs. 52.3%；OR, 1.63；p=.028）、内疚或无价值感（92.4% vs. 78.1%；OR, 3.41；p<.001）和自杀意念（91.1% vs. 70.3%；OR, 4.34；p<.001）；其余抑郁症状校正后无显著差异。在11个（轻）躁狂发作症状中，多数无组间差异；但躁狂发作期间精神病性症状在EBF者中更少（13.9% vs. 30.0%；OR, 0.38；p<.001）。

3.4 精神科共病：调整年龄、性别、双相亚型和招募医院后，EBF者酒精使用障碍（adjusted OR, 2.65；95% CI, 1.35–5.22；p=.005）、惊恐障碍（adjusted OR, 1.58；95% CI, 1.01–2.48；p=.045）、社交恐惧症（adjusted OR, 2.61；95% CI, 1.14–6.01；p=.024）和广场恐惧症（adjusted OR, 3.12；95% CI, 1.43–6.79；p=.004）风险更高。强迫症、广泛性焦虑障碍、神经性厌食或神经性贪食无显著调整关联；厌食和贪食估计因事件数少需谨慎解释。

3.5 6个月随访中的抑郁症状轨迹：基线处于抑郁发作的参与者中，EBF者基线MADRS、HAMD和BDRS严重度均更高。线性混合效应模型纳入302例基线抑郁参与者，共724次观察，T0、T1和T2分别有302、244和178例提供数据。两组估计边际MADRS评分随时间显著下降，T1较T0下降（estimate, ?6.43；95% CI, ?8.59至?4.27；p<.001），6个月较T0下降（estimate, ?7.44；95% CI, ?9.92至?4.97；p<.001）。独立于此改善，EBF者在每个评估点均持续具有更高估计MADRS评分：基线23.29 vs. 19.28，T1 18.37 vs. 12.85，T2 16.82 vs. 11.84（组间均p<.001），校正模型中随访期间总体高4.00分（95% CI, 1.83–6.18；p<.001）。EBF×T1和EBF×T2交互均不显著，表明两组改善速率相当，而EBF者持续保持更重抑郁症状严重度。敏感性分析中，连续PAI-BOR评分越高与随访期间抑郁严重度越高相关；BD-I和BD-II分别分析时，EBF与更大疾病负担和持续更高抑郁严重度的关联均可见。

3.6 6个月时治疗应答和缓解：在基线MADRS≥20且有6个月数据的127例中，EBF者应答率为26.1%，无EBF者为48.7%。调整年龄、性别、双相亚型和招募医院后，EBF与显著更低的应答几率相关（adjusted OR, 0.40；95% CI, 0.18–0.91；p=.029）。缓解率分别为19.3%和33.3%；调整差异未达统计显著（adjusted OR, 0.49；95% CI, 0.19–1.24；p=.132），但点估计对应EBF者约一半缓解几率，宽置信区间提示分析可能把握度不足。

讨论总结：该研究在韩国BD大型多中心队列中检验自评EBF相关的临床相关因素和6个月抑郁症状病程。调整相关人口学和临床特征后，EBF与更多抑郁发作、更高童年创伤报告、终生自伤、自杀意念、自杀尝试和暴力风险增高以及若干精神科共病相关。随访中两组抑郁症状均显著改善，且无显著EBF×时间交互，但EBF参与者在所有评估点均保持更高症状严重度。EBF还与6个月时更低应答几率相关，而缓解无显著组间差异。因此，EBF与更大终生临床复杂性和持续更高抑郁症状负担相关，而非与症状改善速度更慢相关。纵向发现细化了边缘型特征与双相抑郁病程关系的解释。Soderholm等发现更高BPD严重度与重性抑郁发作缓解时间更长相关，而本研究显示两组平行改善但EBF者症状严重度持续更高。原文指出，研究人群差异可部分解释这一差异，因为既往研究包括单相和双相抑郁患者，而本研究样本仅限BD。该模式也与BPD和BD可能遵循部分独立纵向病程的证据大致相符。边缘型特征可能因此贡献总体抑郁症状负担，而不一定改变短期症状改善。由于边缘型特征仅在基线评估，研究人员无法确定边缘型和抑郁症状变化是否在时间上耦合。6个月较低应答率应与连续症状轨迹平行解释，而非作为矛盾证据，因为二分类应答和连续轨迹分析捕获结局的不同方面。缓解差异不显著以及应答和缓解分析样本较小进一步提示需谨慎。横断面发现与现有文献大体一致，尽管BD中边缘型病理估计因构念和评估方法不同而差异很大。基于半结构化诊断访谈或临床诊断的研究估计约20%的BD患者共病BPD；基于问卷、评估更广泛维度谱的研究通常估计更高。使用PAI-BOR的研究同样发现BD患者边缘型特征评分高于单相抑郁患者，BD-II患者评分尤其升高。近期Cho等应用PAI-BOR≥38在韩国BD患者中分类严重边缘型特征，并根据EBF状态识别边缘型特征与早期适应不良图式关系的差异。在本队列中，45.5%参与者超过同一PAI-BOR阈值。该发现提供了韩国BD患者中升高的维度性边缘型特征频率的额外估计，但直接数值比较受评估构念、工具、阈值、抽样框架和临床人群差异限制。EBF者中BD-II比例更高与既往分类和维度发现一致。尽管如此，主要关联在亚型分层分析中也可观察到，提示其并非仅归因于BD-II比例更高。相反，校正协变量后较早发病与EBF不相关，与部分既往报道不同。躁狂发作期间精神病性症状频率较低也值得注意，尽管该探索性未调整发现可能反映双相亚型分布不同，需要重复。EBF与复发抑郁、童年创伤、精神科共病和自杀倾向的关联在方向上与主要来自西方人群的研究以及既往韩国研究中边缘型特征与童年创伤和适应不良图式关联一致。尽管文化规范可能影响边缘型病理的表达、报告和识别，但本研究发现提示其主要临床相关因素延伸至韩国BD患者。关于伴边缘型特征BD治疗病程的前瞻性数据仍稀缺；很少有研究前瞻性评估该人群药物治疗应答，且均受样本量很小限制，此前无亚洲人群前瞻性研究。据研究人员所知，本研究是最早在东亚BD队列中前瞻性检查维度评估边缘型特征相关抑郁症状病程的研究之一。然而，由于未直接测量文化特征且无跨文化比较组，研究不能确定这些关联是否文化不变。临床意义包括：评估边缘型特征可能有助于识别临床表现特别复杂的BD患者，其特征为复发抑郁、自杀倾向、创伤暴露、酒精使用障碍和焦虑相关共病。纵向发现进一步提示，急性抑郁发作期间改善可与持续更高抑郁症状严重度共存。因此，即使EBF患者改善速率与其他BD患者相当，仍可能需要持续监测残余抑郁症状和自杀风险。边缘型特征也可能提示需要更广泛的临床 formulation，涵盖人际功能、创伤相关困难和精神科共病。尽管本研究未评估EBF评估或任何特定干预是否改善临床结局，但发现支持在个体化评估和纵向监测计划中考虑边缘型特征。未来研究应确定重复评估边缘型特征是否提供额外临床价值，以及针对相关临床 profile 的干预加入BD标准治疗是否改善结局。局限包括：EBF采用单次基线自评PAI-BOR评估，未经结构化人格障碍访谈确认；PAI-BOR是筛查工具而非诊断访谈，该分类指数化边缘型特征的维度严重度，不构成BPD诊断；基线评分可能受当前情绪状态影响，尤其EBF者更常处于急性抑郁。CTQ在第四年引入，仅部分参与者可用，不能排除选择偏倚，童年创伤发现需谨慎解释；但CTQ完成者与未完成者基本特征无显著差异。失访存在差异，应答和缓解分析限于基线严重度足够且有6个月数据的参与者；尽管混合效应模型在缺失随机假设下纳入所有可用观察，随访缺失仍可能影响纵向估计。尽管调整协变量，残余混杂仍可能；治疗在自然临床条件下提供。最后，从三级医院招募可能限制向社区人群推广；未直接测量文化特征，且无跨文化比较组，无法就EBF表达或临床意义的文化差异得出结论。

研究结论翻译：在这一韩国BD患者队列中，EBF与复发性抑郁、自伤和自杀倾向、更多童年创伤报告、精神科共病以及持续更高的抑郁症状严重度相关。尽管两组在6个月自然随访中改善速度相当，EBF参与者在6个月时应答几率较低，而缓解在两组间无显著差异。这些发现将主要来自西方的证据扩展至韩国临床人群，提示评估边缘型特征可能有助于识别需要更全面评估和纵向监测的BD患者。