人工智能（AI）与实验室自动化融合驱动绿色杂环合成：绿色指标作为前瞻性优化目标

《Bulletin of the Korean Chemical Society》：Accelerating green heterocyclic synthesis: Convergence of AI, automation, and sustainable chemistry

　　

杂环化合物（heterocyclic compounds）是生物活性分子中最常见的骨架之一，2013–2023年间美国食品药品监督管理局（US Food and Drug Administration, FDA）批准的小分子药物中约82%含有氮杂环（nitrogen heterocycles）。然而，其合成通常依赖毒性溶剂（toxic solvents）、化学计量试剂（stoichiometric reagents）和高能耗条件，产生大量废物。绿色化学（green chemistry）策略，包括无溶剂方案（solvent-free protocols）、替代反应介质（alternative reaction media）、催化方法（catalytic methods）和节能活化（energy-efficient activation），已降低杂环合成（heterocyclic synthesis）的环境足迹（environmental footprint）。然而，最优条件仍常通过试错实验（trial-and-error experimentation）确定。本综述考察人工智能（artificial intelligence, AI）与实验室自动化（laboratory automation）的融合如何应对该瓶颈。研究人员首先综述已建立的绿色合成策略及其局限，然后考察用于预测性反应设计（predictive reaction design）的机器学习（machine learning, ML）方法，以及三类主要自动化平台——高通量实验（high-throughput experimentation, HTE）、连续流化学（continuous flow chemistry）和自驱动实验室（self-driving laboratories, SDLs）——如何将这些预测转化为实验实践。本综述的核心前提是：将定量绿色指标（quantitative green metrics），如E-因子（E-factor）和过程质量强度（process mass intensity, PMI），作为AI驱动优化（AI-driven optimization）中的明确目标，可使可持续性（sustainability）成为前瞻性设计准则（prospective design criterion）。目前已有演示包括与杂环相关的制药工艺开发（pharmaceutical process development），尽管跨完整路线的可比验证（comparable validation）仍有限。研究人员讨论为将这些结果拓展至集成自主绿色合成（integrated autonomous green synthesis）而必须解决的数据基础设施（data infrastructure）、可扩展性（scalability）和监管（regulatory）挑战。

引言（INTRODUCTION）
杂环化合物（heterocyclic compounds）是含至少一个杂原子的环状有机分子，广泛存在于药物化学、材料科学和农用化学中。约82%的2013–2023年FDA批准小分子药物含氮杂环（nitrogen heterocycles）。传统合成常依赖毒性溶剂、化学计量试剂和高能耗条件，原子经济性（atom economy, AE）低且废物多。绿色化学策略在实验室规模有效，但最优条件仍依赖试错。人工智能（artificial intelligence, AI）与实验室自动化（laboratory automation）通过预测和闭环实验可缓解该瓶颈。

绿色化学在合成中的原理与实践（PRINCIPLES AND PRACTICES OF GREEN CHEMISTRY IN SYNTHESIS）
绿色化学原理：框架概述（Green chemistry principles: Framework overview）
Anastas和Warner的12条绿色化学原理为环境友好合成提供框架。杂环合成中，废物预防与AE、更安全溶剂和催化最直接塑造实践。多组分反应（multicomponent reactions, MCRs）、多米诺/级联反应可压缩步骤并减少副产物；水、离子液体（ionic liquids, ILs）和深共晶溶剂（deep eutectic solvents, DES）作为替代介质受关注，但适用性取决于组成、毒性、制备、回收和下游处理。催化体系可提供可回收性、易分离性及与水性/无溶剂条件兼容性。其他原理也影响杂环合成，但环境优势需反应与过程特定验证，CO₂利用不自动等同于可再生。

当前绿色合成策略：格局与局限（Current green synthetic strategies: Landscape and limitations）
常规杂环合成常用N,N-二甲基甲酰胺、甲苯和氯代介质。六类策略包括微波辅助合成（microwave-assisted synthesis, MAS）、纳米颗粒催化、声化学、无溶剂条件、ILs和DES，覆盖替代能量输入、绿色催化和替代反应介质。其共同目标是缩短时间、提高产率、减少毒性溶剂和简化分离。局限包括试错优化、缺少标准化绿色指标（如E-factor、PMI、AE）比较、实验室绿色优势难以放大。微波穿透深度、纳米颗粒浸出和聚集、声化学能量分布不均、ILs成本和毒性、DES黏度和回收数据不足均限制应用。微滴化学可在环境条件加速杂环形成，自动化DESI-MS可在约25 min筛选1536个样品，但溶剂回收和产品收集仍影响可持续性；该例并非AI引导优化。

AI驱动的绿色反应设计（AI-driven approaches for green reaction design）
逆合成路线规划（Retrosynthetic route planning）
AI逆合成分模板法、无模板法和半模板法。模板法用神经网络或图神经网络（graph neural networks, GNNs）选择反应模板，可解释性较强；无模板法用Transformer等直接预测反应物，可提出新断键但化学有效性可能降低；半模板法先识别反应位点再生成反应物。多步规划需评分函数评估合成可及性、砌块成本和产率，并可用步骤数、试剂危害和预期废物排序。逆生物合成扩展至酶催化路线，具备水相、常温、高选择性等绿色优势。

绿色溶剂选择（Green solvent selection）
反应介质显著影响过程质量和环境足迹。机器学习可预测药物候选物在超临界CO₂（supercritical CO₂, SC-CO₂）中的溶解度。基于GNN的模型可预测溶剂化自由能（ΔG_solv）；半监督蒸馏将训练集从约11 600个实验数据点扩至超过900 000，测试集平均绝对误差约0.2 kcal mol^?1，支持理性溶剂选择。

催化剂性能预测（Catalyst performance prediction）
绿色杂环合成中催化剂需平衡活性、选择性、可回收性和环境兼容性。AI方法可识别决定催化性能的结构、电子和界面描述符，并据此确定最佳条件。该策略降低优化维度，可指导新催化系统设计，但依赖训练数据的多样性和质量。

毒性与生物降解性预测（Toxicity and biodegradability prediction）
下游需评估危害、暴露和环境归趋。定量构效关系（quantitative structure–activity relationship, QSAR）可从分子结构预测致突变性和致癌性，用于早期筛选。卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）与长短期记忆（long short-term memory, LSTM）集成架构达到87.2%生物降解性预测准确率，优于单独CNN（75.4%）和LSTM（79.3%）。基于分子指纹的随机森林模型在非生物还原中达到r²=0.83。可解释机器学习如SHAP、LIME及大语言模型（large language models, LLMs）也用于提取构效关系。

从阶段特异性预测到集成绿色优化（From stage-specific prediction to integrated green optimization）
上述方法多在路线规划、溶剂选择、催化剂选择或环境归趋评估等单一阶段预测，绿色指标很少作为全过程联合优化目标。目标常冲突，例如ILs可调但某些阴阳离子组合有毒性，高选择性催化剂可能难以绿色回收。需多目标优化框架，将绿色指标作为显式目标函数。

绿色化学指标作为优化目标（Green chemistry metrics as optimization targets）
多目标优化需定量环境性能指标。AE为平衡反应理论性质；反应质量效率（reaction mass efficiency, RME）使用实际产物质量和投料反应物；E-factor和PMI还取决于声明物料边界。还可用产率经济性（yield economy, YE）、化学计量因子（stoichiometric factor, SF）、物料回收参数（material recovery parameter, MRP）、绿色期望水平（Green Aspiration Level, GAL）、累积绿色化学原理（Cumulative Green Chemistry Principle, CGCP）评分和生命周期评估（life cycle assessment, LCA）。目标函数决定优化方向；加入E-factor等可使废物减少成为搜索目标。产率与废物常冲突，多目标优化返回帕累托前沿（Pareto front）。将绿色指标嵌入设计–制备–测试–分析循环，可使绿色性前瞻性引导条件选择，但必须明确库存边界和回收假设。

自动化、机器人与人工智能融合用于绿色杂环合成（CONVERGENCE OF AUTOMATION, ROBOTICS, AND ARTIFICIAL INTELLIGENCE FOR GREEN HETEROCYCLIC SYNTHESIS）
HTE、连续流化学（continuous flow chemistry）和SDLs可减少试剂需求并闭环探索化学空间。显式绿色目标示例包括流动中E-factor与时空产率的帕累托优化，以及阿哌沙班中间体开发中PMI、试剂成本和电力使用改善。更广泛验证需多样杂环路线并一致处理筛选、后处理、纯化和回收。

加速绿色反应发现：高通量实验（Accelerating green reaction discovery: High-throughput experimentation）
HTE原理与绿色收益（Principles and green benefits of HTE）
HTE使用自动化平台并行或快速执行大量微型化反应，减少每次实验试剂、溶剂和催化剂消耗。密封惰性条件支持空气/水分敏感反应重现性并提高操作安全。

通过HTE探索绿色化学空间的案例（Case studies in exploring green chemical space via HTE）
超高通量实验使用1536孔板和1 μL液滴并行反应，减少试剂溶剂消耗。纳摩尔级HTE通过极端微型化降低资源消耗。HTE也促进绿色反应介质发现，例如微通道连续流筛选CO₂与环氧化物反应溶剂，显示水可替代毒性有机溶剂。64个10 μL并行反应优化PET示踪剂合成，前体消耗降低超过100倍。HTE与光催化整合可合成N-杂环库。Slug-flow平台使用少于常规连续流10%的物料，并识别奥氮平中间体最优条件。分段流平台可整合光化学照射与在线HPLC-MS。纳摩尔级分段流平台24 h内超过1500个反应，每个反应约0.05 mg底物。径向合成以中央切换站（Central Switching Station, CSS）自动化合成鲁芬酰胺。

智能绿色合成：HTE与AI协同（Intelligent green synthesis: The synergy of HTE and AI）
HTE产生大数据，AI/ML提供解释层并设计后续实验，实现闭环优化。贝叶斯优化平衡探索与利用。Minerva与96孔HTE耦合用于镍催化Suzuki偶联和钯催化Buchwald–Hartwig偶联，四轮批次迭代找到超过99%色谱面积百分比产率和选择性，代表384实验约4周周期。Chemma LLM与主动学习优化Suzuki–Miyaura偶联，15个实验内找到条件，分离产率67%。EDBO+在约10 000种可能组合中通过30个实验识别帕累托前沿。Zn-HKUST-1案例通过LLM辅助文献提取、机器人筛选和人工验证图像分类，识别使用ZnCl₂代替硝酸盐前体。自然语言系统如ChatMOF、Coscientist、FlowPilot提供人–AI协作，但设计评分不等同于实测全流程可持续性。

桥接孤立自动化平台：连续流系统的作用（Bridging isolated automation platforms: The role of continuous flow systems）
批式系统以微孔板或小瓶离散处理样品，需额外转移机制；流动系统通过管路和泵实现内在输送。连续流将反应控制与物料物流整合，优良传热传质可加速反应、提高选择性，小内体积可安全处理危险试剂或短寿命中间体。

数据丰富流动系统中的实时优化（Real-time optimization in data-rich flow systems）
连续流可与过程分析技术（process analytical technology, PAT）整合，包括IR、HPLC和MS，并适合贝叶斯优化决策。自主微反应器平台已用在线FTIR和贝叶斯优化优化有机锂合成。Numbering-up复制验证的微反应器单元，用于杂环高通量合成和CuAAC，其中铜管反应器兼作催化剂。RoboChem整合流动化学、在线NMR和贝叶斯优化，实现光催化反应自主优化。Mouri等开发异相NHC催化分子内Stetter反应连续流合成3-氨基色酮，包括iguratimod前体，在线200 MHz高温超导NMR监测；40 h未检测到三唑鎓衍生单元浸出，iguratimod总产率75%，纯度>96%，但未报道AI引导优化。

自驱动实验室：通用平台与模块化架构（Self-driving laboratories: Universal platform and modular architectures for organic synthesis）
有机合成SDL进展慢于材料科学，因后处理变化、反应类别多样和底物依赖预处理。下一代有机合成SDLs需模块化和标准化。混合批式/流动模块架构可实现AI设计绿色途径并减少废物。

有机合成SDLs的混合策略与模块化架构（Hybrid strategies and modular architectures for organic-synthesis SDLs）
Chemputer通过流体控制骨干自动化批式装置，核心创新为化学描述语言（Chemical Description Language, XDL）。MIT平台整合逆合成规划与自动执行，机器人臂物理重构模块连接，ASKCOS与标准硬件模块集成。Synbot用轨道转移机器人连接小瓶批式反应，AI模型学习并提出后续条件。证明更低环境影响仍需完整材料能量清单比较，包括失败实验、清洗和下游处理。

代表性示例：AI和自动化使能的杂环骨架绿色合成（Representative examples: AI- and automation-enabled Green synthesis of heterocyclic scaffolds）
微滴N,S-和N,O-杂环成环使用自动DESI-MS，无ML，1536样品约25 min。NHC催化Stetter连续流合成iguratimod/3-氨基色酮，无ML，总API产率75%。3,5-二取代异唑流动合成与在线DES回收，10 min内产率至95%。阿哌沙班多步自动流动优化总停留时间17.2 min；阿哌沙班中间体贝叶斯优化报告PMI降低54%。奥氮平中间体slug flow使用少于常规流动筛选10%物料。鲁芬酰胺通过自动径向路由多步合成。CuAAC在编号放大铜反应器合成三唑。吡唑和苯并咪唑药物样目标通过迁移学习进行环断键，top-1准确率36.5%，但未证明实验产率和绿色收益。Wang等报告阿哌沙班二氢吡啶酮中间体相对参考过程PMI降低54%、试剂成本降低27%、电力消耗降低31%。总体仍缺乏跨完整路线和多样杂环的更广泛验证。

AI驱动与传统方法的比较评估（Comparative assessment of AI-driven and conventional approaches）
该节以研究特定基线比较传统合成、现代活化、AI辅助筛选和自动处理。咪唑示例比较热搅拌与超声，超声不是AI方法。这些研究不构成跨常见杂环集合的受控比较。自动化引入资本、软件集成、维护和分析成本；成本比较应报告指定纯度和规模下每克分离产物成本，包括摊销设备、劳动、耗材、能量和废物处理。可持续性比较中PMI和E-factor应使用相同边界，包括筛选、清洗、后处理和纯化。

挑战、机遇与未来展望（CHALLENGES, OPPORTUNITIES, AND FUTURE PERSPECTIVES）
数据基础设施与标准化（Data infrastructure and standardization）
ML模型性能受训练数据质量、数量和多样性制约，也受一致绿色指标注释和失败条件记录缺乏制约。当前反应数据多不符合可查找、可访问、可互操作和可重用（Findable, Accessible, Interoperable, and Reusable, FAIR）原则；需类似开放反应数据库（Open Reaction Database, ORD）的标准格式。负结果系统性缺失使数据偏向高产率条件。物理实验与数字记录整合仍难；XDL通过机器可读格式支持跨硬件重现。绿色指标可用性不同，完整E-factor和PMI需反应、后处理、纯化和清洗清单。

从实验室到工业的可扩展性（Scalability from lab to industry）
绿色合成优势与小反应体积相关。Numbering-up可减少放大传热传质问题，但生产规模需许多平行通道，均匀流量分布和同步监测增加资本与维护复杂性。对多步杂环合成，编号放大单步不解决下游纯化整合。模块自动化平台需在定义操作范围内保证一致产品质量；ICH Q13为连续操作提供框架。数字孪生可支持预测放大。

监管与安全框架（Regulatory and safety frameworks）
制药制造监管围绕批处理，ICH Q13已涉及连续制造和过程控制，但应区分既定控制策略内的控制与改变学习模型的自适应优化。后者需模型验证、更新可追溯性、变更控制和一致产品质量证据。DES、ILs和纳米催化剂常缺乏制药监管接受所需长期毒理和生态毒理数据。AI生成路线还引发发明人资格等未决问题。

人与实验室安全（Human and laboratory safety）
SDLs引入人–系统安全关切。自主平台应包含验证操作限值、硬件和软件联锁、紧急停机、人工override和可追溯决策日志。人因如过度信任或不信任、责任不清、技能退化和工作负荷变化也需培训、明确角色和校准人工监督。

知识产权、伦理与标准（Intellectual property, ethics, and standards）
自主合成引发AI生成路线、实验数据、训练模型和多机构平台发现的所有权问题。伦理治理应涉及问责、透明、数据来源、保密、偏见和可能滥用。IEEE自主与智能系统伦理全球倡议提供相关框架。

迈向自主绿色合成：路线图（Toward autonomous green synthesis: A roadmap）
最直接机会是更广泛采用闭环HTE–ML优化绿色杂环合成，并将绿色指标作为优化平台默认目标函数。未来几年，数据基础设施和XDL类标准成熟后，模块化SDLs应可跨实验室互操作，并纳入LCA衍生影响评分。更长期，自主合成、可再生能驱动催化和先进AI规划融合可产生完全集成绿色合成平台；化学家角色转向战略监督。实现该轨迹还需开放数据共享、适应AI指导过程的监管框架和桥接合成与计算的培训项目。

结论（CONCLUSIONS）
该综述考察AI和自动化技术如何加速向更绿色杂环合成转变。当定量绿色指标作为AI驱动优化显式目标函数而非合成后回溯指标时，高性能反应条件与环境友好条件搜索可框架为单一优化问题。该整合贯穿三阶段：12条绿色化学原理定义目标；从无溶剂到DES的实验策略提供化学工具箱；机器学习提供导航组合复杂性的手段。三类自动化平台将预测转化为实验实践：HTE快速筛选、连续流精确过程控制和实时优化、SDLs端到端自主合成。关键链接是将绿色指标作为优化目标。实际下一步是扩展闭环HTE–ML工作流，使绿色指标与产率和选择性共同评估。更广泛部署需可比质量和能量清单、可靠软件接口及多样杂环反应验证。开放数据生态、适应AI指导过程变更的监管框架及桥接合成与计算的培训项目是单一协调挑战的不同方面。