《International Journal of Pharmaceutics》：Development of dissolving polymeric microneedles loaded with benzocaine nanocrystals as an effective intradermal drug delivery system
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摘要负载药物纳米晶体的可溶解聚合物微针（DPMNs）的开发是一种创新的、微创的局部给药方法。在本研究中，将苯佐卡因（一种短效局部麻醉剂）制备成纳米晶体（BZ-NCs），随后将其纳入聚合物微针中。通过纳米沉淀技术配制了多种BZ-NCs制剂，以乙醇为溶剂，并在反溶剂中使用不同水浓
摘要
负载药物纳米晶体的可溶解聚合物微针（DPMNs）的开发是一种创新的、微创的局部给药方法。在本研究中，将苯佐卡因（一种短效局部麻醉剂）制备成纳米晶体（BZ-NCs），随后将其纳入聚合物微针中。通过纳米沉淀技术配制了多种BZ-NCs制剂，以乙醇为溶剂，并在反溶剂中使用不同水浓度的十二烷基硫酸钠（SLS）、聚山梨酯80或泊洛沙姆188。采用衰减全反射-傅里叶变换红外光谱（ATR-FTIR）、粉末X射线衍射（PXRD）和差示扫描量热法（DSC）对采用0.5% w/v SLS作为反溶剂相的最佳BZ-NCs制剂进行了评估。此外，将BZ-NCs的溶解行为与普通苯佐卡因（BZ）进行了比较。通过将25% w/w聚乙烯醇（PVA）与35% w/w聚乙烯吡咯烷酮（PVP）按1:3、1:2或1:1的比例混合，制备了负载最佳BZ-NCs制剂的DPMNs。优选了最有利的制剂（1:1）进行进一步评估，包括溶解度、加速稳定性、组织学评估和皮肤动力学分析。最佳纳米晶体制剂（BZ-NCs-3）的粒径为291.12 ± 15.31 nm，多分散指数和Zeta电位分别为0.261 ± 0.090和-32.27 ± 1.04。ATR-FTIR确认了BZ-NCs-3中苯佐卡因的化学结构完整性，而PXRD和DSC则揭示了其结晶性质。此外，与BZ相比，BZ-NCs-3在pH 5.5和7.4条件下的溶解速率显著增强。最佳微针制剂（BZNCs-MN3）含有最高的PVA含量，在离体人皮肤中表现出有效的渗透性，渗透深度达到394.19 ± 20.402 μm，在25分钟内完全溶解，且在加速储存后苯佐卡因含量无显著变化。根据皮肤动力学分析，应用BZNCs-MN3后，苯佐卡因在表皮和真皮层的沉积延迟且沉积量更优。该平台为提高局部麻醉效果提供了前景，可实现苯佐卡因在皮肤层中的更高分布。
引言
急性疼痛通常以其剧烈性以及特定且已知的原因为特征，提醒个体避免或处理引起疼痛的来源，因此具有重要的生存功能（Jungquist等，2017年；Lumley等，2011年；Smith和Ng，2025年）。然而，理想的疼痛管理在临床实践中仍然至关重要，因为急性疼痛控制不当与多种不良结果相关，包括身体功能下降、睡眠障碍、医疗费用增加以及慢性疼痛发展风险升高（Sinatra，2010年）。
多种药物被用于急性疼痛管理，如非甾体抗炎药、对乙酰氨基酚、阿片类药物和局部麻醉药（Moussa和Ogle，2022年）。局部麻醉药主要通过阻断电压门控钠离子通道发挥作用，阻止动作电位通过神经元的传导和传播，从而在应用部位引起感觉丧失（Barletta和Reed，2019年）。局部麻醉药由三个化学部分组成：疏水性芳香基团、中间链和亲水性胺基部分。根据连接亲水部分和疏水部分的中间链的化学性质，它们被分类为酰胺型或酯型（Columb和MacLennan，2007年）。苯佐卡因是一种疏水性酯类局部麻醉药，常用于多个医学领域作为止痛药（Lee，2016年）。然而，苯佐卡因作用时间短，并被皮肤中的酯酶代谢为无活性代谢物对氨基苯甲酸（PABA）（Ganzberg和Kramer，2010年；Nathan等，1990年）。此外，有报道称酯酶主要分布于表皮层（Lau等，2012年）。因此，开发能够提高苯佐卡因性能的先进经皮给药系统具有重要意义。
微针技术是一种创新的药物递送策略，可用于全身性或局部给药，具有微创性和无痛插入皮肤的特点（Faraji Rad等，2021年；Nguyen和Nguyen，2023年）。已开发出多种类型的微针用于经皮和皮内给药，包括实心微针、中空微针、涂层微针、水凝胶形成微针和可溶解微针（Sabri等，2020年）。中空微针可能存在堵塞问题，而涂层微针的药物负载量相对有限，实心微针如果微孔未适当闭合则可能增加感染风险（Aldawood等，2021年）。此外，水凝胶形成微针的药物释放取决于水凝胶基质中的组成和交联程度，这会影响药物负载和释放动力学（Omidian和Dey Chowdhury，2025年）。相比之下，可溶解聚合物微针（DPMNs）具有多种优势，包括易于制造、患者友好型应用，以及一次性使用即可达到预期效果，且不会残留尖锐物，聚合物针在与组织间液接触时溶解以释放所载药物（Oliveira等，2024年；Waghule等，2019年）。DPMNs能够渗透角质层（被认为是皮肤的主要屏障），并在皮肤内溶解以释放其内容物（Sullivan等，2010年）。然而，将疏水性药物纳入水溶性聚合物混合物中是一个挑战，这会导致药物在微针中分布不均，从而影响其预期性能。为克服这一问题，可采用纳米技术将药物制备成纳米级形式，使其在微针基质中均匀分散。
纳米晶体（NCs）是一类固体纳米颗粒，与聚合物纳米颗粒和脂质体等其他类型相比，其特点是不需要载体，药物载药量可达100%，使其成为管理各种临床病例的理想方法（Junghanns和Müller，2008年；Mohammad等，2019年）。此外，纳米晶体可通过口服、经皮给药或适当的经皮药物递送系统局部给药（Assem等，2019年；Pireddu等，2016年；Xia等，2010年；Yu等，2018年）。
将纳米颗粒纳入微针中可以结合两种技术的优势，并且在负载疏水性药物时无需使用有机溶剂。据报道，负载药物纳米晶体的DPMNs是一种有效的皮内给药平台，可改善药物在皮肤中的保留时间（Tekko等，2020年）。先前的研究使用不同的纳米颗粒系统研究了苯佐卡因的递送，包括介孔纳米颗粒和纳米结构脂质载体（Elmotasem等，2023年；Souza等，2024年）。含有苯佐卡因的生物粘附贴片也已开发并显示出比商用乳膏更长的镇痛持续时间（de Araujo等，2010年）。然而，这些给药系统主要依赖苯佐卡因通过皮肤屏障的扩散运输，并不能像微针递送那样物理性地绕过角质层。此外，这些研究未提供苯佐卡因在各皮肤层中沉积的详细情况。同时，它们也未讨论皮肤层间酯酶分布差异对苯佐卡因代谢的潜在影响，以及通过限制苯佐卡因暴露于表皮层来最大限度减少这种代谢的可能性。本研究旨在配制负载苯佐卡因纳米晶体（BZ-NCs）的DPMNs，作为一种潜在的皮内给药系统，靶向主要位于真皮层的神经。这种方法预期在BZ-NCs在组织间液中逐渐溶解的过程中提供持续的麻醉作用，同时最大限度减少苯佐卡因在微针穿透的表皮层中的代谢。
章节摘要
材料
色谱级乙腈购自中国安徽全时特种溶剂和试剂公司。苯佐卡因购自西班牙Genochem World公司。伊红、苏木素和泊洛沙姆188（Kolliphor? P188）购自德国Sigma Aldrich公司。甲醇购自比利时Chem-Lab公司。聚山梨酯80（Tween? 80）购自美国Fisher Scientific公司。聚乙烯醇（PVA）购自印度Alpha Chemika公司。99.9%分析级无水乙醇
粒径、多分散指数（PI）和Zeta电位测量
使用Zetasizer对九种制剂的粒径、PI和Zeta电位进行测量。使用单一稳定剂及其特定浓度来制备每种BZ-NCs制剂。三种稳定剂的选择基于其稳定机制。SLS可吸附在颗粒表面并提供颗粒间的静电排斥，而聚山梨酯80和P188是非离子型表面活性剂，可提供空间稳定作用（Gigliobianco等，
结论
苯佐卡因成功制备为纳米晶体并纳入基于PVA/PVP的微针中。最佳纳米晶体制剂显示出溶解行为的增强，同时保持其结晶特性和化学完整性。所选微针贴片表现出足够的机械性能，有效渗透了离体人皮肤的角质层，甚至达到更深的皮肤区域以释放其内容物。延长的时间和更高的浓度
CRediT作者贡献声明
Ayman Alhaj Abbas：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，可视化，验证，软件，方法学，调查，形式分析，数据整理，概念化。Omar Jabaiti：方法学。Sharif Abdelghany：撰写——审稿与编辑，可视化，监督，软件，资源，项目管理，方法学，调查，资金获取，形式分析，数据整理，概念化。
利益冲突声明
作者声明他们不存在任何可能影响本文报告工作的已知经济利益冲突或个人关系。
致谢
作者感谢约旦大学科学研究副院长对本研究的资助。作者还感谢Imad Hamadneh教授在X射线衍射仪使用方面的培训以及Shrouq Alsotari女士在HPLC分析方面的协助。
Ayman Alhaj Abbas|Omar Jabaiti|Sharif Abdelghany
