具有光热增强血脑屏障穿透能力的凋亡小体-脂质体杂化纳米颗粒用于辐射诱导脑损伤治疗

《International Journal of Pharmaceutics》：Apoptotic body-liposome hybrid nanoparticles with photothermal-enhanced blood–brain barrier penetration for radiation-induced brain injury therapy

　　

摘要

辐射性脑损伤（RIBI）是由颅脑放射治疗或意外辐射暴露引起的严重脑部疾病。RIBI 会导致活性氧（ROS）过度产生，从而引起神经元和脑组织的氧化损伤，并促进神经炎症。由于现有的抗氧化剂难以穿透血脑屏障（BBB）且代谢清除迅速，目前的治疗疗效有限。本研究开发了封装在凋亡小体杂化脂质体中的普鲁士蓝（PB）纳米颗粒，以提高 BBB 渗透率，并通过 PB 的控释确保持续的抗氧化活性。PB 作为纳米酶可持久清除 ROS，而其光热响应特性有助于在近红外照射下实现对 BBB 的瞬时调控。与凋亡小体的杂化提供了一种生物模拟膜界面，支持细胞相互作用和脑部递送。2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱（MPC）修饰的 DSPE-PEG2000 通过胆碱相关转运途径被整合，以实现脑部靶向递送。体外实验显示，PB@AbL 表现出约 55% 的 DPPH 自由基清除活性。体内实验通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）证实脑内药物蓄积量增加。药效学分析表明，丙二醛（MDA）水平降低，谷胱甘肽（GSH）水平升高，神经元存活率和认知功能得到改善。该策略为治疗 RIBI 及其他与氧化应激相关的神经系统疾病提供了一种有前景的方法。

章节摘要

1 引言

辐射性脑损伤（RIBI）是放射治疗的一种严重并发症，表现为脑水肿、颅内压升高、头痛和认知功能障碍（Shi 等，2023；Zhang 等，2022a；Zhang 等，2022b）。其特征为神经元凋亡、神经炎症和氧化损伤（Lu 等，2025；Luo 等，2024）。电离辐射会在神经组织中触发大量活性氧（ROS）的爆发，导致氧化应激并促成 RIBI

伦理与动物

从北京维通利华实验动物技术有限公司购买 C57BL/6J 小鼠（雄性，SPF 级，22 ± 2 g）。实验期间，小鼠在 12 小时光照/12 小时黑暗周期下自由摄食和饮水。每笼饲养 6 只小鼠。所有动物操作均经军事医学科学院伦理委员会批准（IACUC-DWZX-2023–573），并严格按照机构规定执行。

PB 封装脂质体的制备与表征

引入 MPC 基团的步骤参考了

DSPE-PEG2000-MPC 与普鲁士蓝的特性

比较了 DSPE-PEG2000-MPC、DSPE-PEG2000-SH 和 MPC 的 FT-IR 光谱，以检查偶联反应后的变化（图 1A）。之前在 1067 cm?¹ 附近指认的谱带在 DSPE-PEG2000-MPC 光谱中未能清晰分辨，因此未将其用作 MPC 修饰的特征峰。DSPE-PEG2000-MPC 的 ¹H NMR 光谱在 3.22 ppm 处显示出 N?(CH₃) ₃ 的特征信号。该信号为 MPC 基团的引入提供了支持证据

讨论

本研究调查了激光辅助 PB@AbL 在 RIBI 治疗中的效果。结果表明，激光治疗结合 PB@AbL 增强了 BBB 通透性并增加了脑部药物递送。ZO-1 和闭合素的下调与 BBB 完整性改变有关，而 VEGF 的上调伴随着观察到的血管通透性增加。此外，GFAP 表达降低提示星形胶质细胞激活减少和神经炎症反应减轻。

结论

本研究解决了为 RIBI 递送抗氧化疗法跨越 BBB 的挑战。通过整合激光诱导的瞬时 BBB 调控与源自凋亡小体膜的生物模拟 PB 纳米酶系统，本研究展示了一种结合增强脑部递送和持续 ROS 清除能力的策略。该设计解决了传统抗氧化剂和未修饰纳米酶的几项局限性，并为无创... 提供了一种潜在策略

CRediT 作者贡献声明

Ziyan Tang：方法学、调查研究、概念化。Jingjing Liu：软件、方法学。Junzhe Yang：软件、方法学。Yaxin Wang：方法学。Guiyu Huang：方法学、调查研究。Yaomin Tan：软件、资源。Jingzhe Wang：方法学。Yuanyuan Zhang：软件、资源。Lina Du：监督指导。Yiguang Jin：撰写——审阅与编辑、可视化、监督指导。

伦理声明

本研究的实施符合 ARRIVE（体内实验动物研究报告）指南。

本研究经军事医学科学院伦理委员会批准。

未引用参考文献

Fang 等，2014；Han 等，2020；Huang 等，2026；Kim 等，2026；Miao 等，2024；Piotrowski-Daspit 等，2024；Tian 等，2026；Wei 等，2026；Yan 等，2026；Zhang 等，2026；Zhou 等，2026。

利益冲突声明

作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些情况可能影响本文所报告的工作。

致谢

首都医科大学附属北京世纪坛医院青年项目（2025-q01）。

Ziyan Tang|Jingjing Liu|Junzhe Yang|Yaxin Wang|Guiyu Huang|Yaomin Tan|Jingzhe Wang|Yuanyuan Zhang|Lina Du|Yiguang Jin