异己糖醇对构象动态联苯酚基团的不对称活化：一项计算与实验相结合的研究

《Chemistry – A European Journal》：Asymmetric Activation of Tropos Biphenolic Moieties by Isohexides: An Integrated Computational-Experimental Approach

　　

摘要：通过共价键将构象动态的联芳基与立体化学稳定的手性亚单元连接，从而诱导其形成优势非对映构象，是开发用于不对称催化的手性配体的一种有效策略。本研究采用计算与实验相结合的方法，探究了异己糖醇（isohexides）诱导由2,2'-二羟基联苯衍生的构象动态四芳基片段产生优势扭转手性的能力。该四芳基片段通过酯键与异己糖醇骨架相连，形成大环结构。四芳基骨架上羧酸基团的位置对于成环反应至关重要：研究人员利用密度泛函理论（DFT）计算对此参数进行了考察，并成功预测四芳基框架上的间位取代在热力学上对该反应最为有利。利用变温核磁共振（VT-NMR）和电子圆二色（ECD）光谱学，结合含时密度泛函理论（TD-DFT）模拟，对新合成化合物的立体动态性质进行了表征。结果表明，四芳基片段的扭转方向及其优势程度不仅取决于糖骨架的立体化学，还受到四芳基片段上2,2'位取代基的空间和电子特性的影响。

研究背景与科学问题

在不对称催化领域，手性配体是控制分子手性、实现高对映选择性合成的关键工具。其中，具有轴手性的联芳基衍生物，如BINOL、BINAP等，因其合成可及性和结构可调性而占据重要地位。这些化合物的轴手性通常由于空间位阻而被锁定，表现出构型稳定性。然而，另一类称为“构象动态”联芳基（如BIPOL、BIPHEP）的化合物，其联芳轴周围的旋转能垒较低，在室温下能快速在对映异构体构象之间相互转化。将这种柔性片段通过与具有固定立体元素的稳定手性骨架共价连接，使其倾向于采用一种特定的非对映构象，这一过程被称为“不对称激活”。尽管已有多种策略（如合成亚磷酸酯、膦酰胺酯或将手性取代基直接引入联苯基团）实现了向联苯酚轴向体系的手性转移，但利用异己糖醇作为手性诱导剂，通过形成大环结构来实现这一目标的研究尚属空白。因此，本研究旨在系统探索异己糖醇诱导构象动态四芳基片段产生优势扭转手性的能力，并阐明其内在机制。

研究内容与结论

研究人员设计并合成了一类新型手性大环四酚衍生物，将异己糖醇（包括异甘露醇、异艾杜醇和异山梨醇）通过酯键与源自BIPOL的构象动态四芳基片段连接。通过集成计算与实验的策略，研究人员成功证明了异己糖醇是有效的“不对称激活剂”，能够高效地将自身立体化学信息传递给柔性的联芳基轴，使其优先采取某一种非对映构象。具体而言，异甘露醇和异艾杜醇衍生物的大环优先采用P构型（S_a）螺旋性，而异山梨醇衍生物则显示相反的M构型（R_a）螺旋感。这项工作揭示了糖骨架立体化学的细微差异如何调节手性传递的方向和程度，并建立了一个强大的平台，用于在构象动态的联苯酚框架中可控地诱导轴手性。

关键技术方法

1. 1.
   密度泛函理论（DFT）计算：用于预测最有利的成环反应路径（间位取代优于邻位取代），估算不同异己糖醇衍生物的非对映选择性趋势，并计算联芳轴旋转的能垒。
2. 2.
   变温核磁共振（VT-NMR）光谱：用于研究去保护后大环化合物在溶液中的立体动态行为，通过观察信号在低温下的裂分或展宽，判断是否存在快速互变的非对映异构体并测定其比例。
3. 3.
   电子圆二色（ECD）光谱与含时密度泛函理论（TD-DFT）模拟：通过比较实验测得的ECD谱图与基于DFT优化几何构型计算的谱图，确定了MOM保护及去保护后大环化合物中四芳基片段的主要扭转方向和绝对构型。

研究结果

设计与合成

DFT计算表明，四芳基骨架上的间位取代（化合物5）在热力学上比邻位取代更有利于成环。计算还预测了不同异己糖醇诱导的手性偏好：异甘露醇和异艾杜醇衍生物倾向形成S_a构型，而异山梨醇衍生物倾向形成R_a构型。随后的合成实验证实了这一趋势。通过EDC-DMAP介导的酯化反应，研究人员成功合成了MOM保护的异甘露醇、异艾杜醇和异山梨醇大环化合物（7、8、9），产率约为50%。核磁共振分析显示，化合物7和8是非对映异构体混合物（比例分别为2:1和10:1），而化合物9可通过柱色谱分离得到纯的非对映异构体（比例为13:1）。去保护后得到的最终化合物1、2、3，其溶解度较差，但在加入三乙胺后可改善。

立体动态行为

低温和变温核磁共振研究表明，去保护后的异甘露醇衍生物1和异艾杜醇衍生物2在室温下是两种快速互变的非对映异构体。在-80°C时，化合物1的信号发生完全分裂，显示出1.5:1的非对映体比例；化合物2的信号部分分裂，经解卷积得到约1.2:1的比例。相比之下，异山梨醇衍生物3在整个温度范围内均未观察到信号分裂。DFT计算的旋转能垒表明，化合物1和2的能垒较高（分别约为22.7和22.9 kcal/mol），而化合物3的能垒显著较低（约20.1 kcal/mol），这解释了为何化合物3即使在低温下也无法被“冻结”为单一构象。有趣的是，在加入三乙胺后，化合物2的阴离子形式2a的非对映体比例升高至4.3:1，表明酚羟基的质子状态也会影响手性诱导的程度。

立体化学表征

紫外-可见吸收光谱显示，三种MOM保护的大环化合物具有相似的吸收特征，表明它们共享相同的发色团系统。DFT优化的几何结构表明，在所有化合物中，连接两个中心苯环的二面角（Φ）均超过50°，阻止了A环与B环之间的共轭。重要的是，S_a和R_a异构体的所有三个立体轴（a₁, a₂, a₃）的构型都发生了反转，理论上应显示符号相反的ECD谱图。通过比较实验和TD-DFT模拟的ECD谱图，研究人员确定了每种MOM保护化合物的主要非对映异构体的绝对构型：化合物7和8的优势构型均为S_a，而化合物9的优势构型为R_a。这一结果与初步的热力学计算结果高度吻合。对于去保护的化合物1a、2a、3a，实验ECD谱图与根据变温核磁共振确定的非对映体比例进行加权平均的计算谱图也取得了良好的一致性，进一步确认了优势扭转方向在去保护后被保留，但非对映体比例发生了变化。

总结与结论

本研究证明异己糖醇是一类有效的“不对称激活剂”，能够通过大环化反应将其立体化学信息高效传递给构象动态的BIPOL衍生轴，使其优先采用某一种非对映构象。异甘露醇和异艾杜醇衍生物优先呈现P螺旋性，而异山梨醇衍生物则呈现相反的M螺旋感，这表明糖骨架的细微立体化学差异能够调控手性传递的方向和程度。MOM保护基去除后，观察到的螺旋感得以保持，但S_a和R_a两种旋转异构体之间的比例发生了变化，且在三乙胺存在下该比例会再次增加，表明扭曲程度不仅取决于所用的糖，还受酚羟基周围空间位阻的影响。从方法论角度看，本研究提出了一种真正集成的计算-实验策略。计算化学不仅用于事后解释实验结果，而是指导了目标结构的设计，识别了最有利的大环化路径，预测了不同异己糖醇诱导的螺旋偏好，并为理解变温核磁共振观察到的立体动态行为提供了框架。特别是，MOM保护大环化合物的计算与实验ECD谱图之间的一致性极佳，验证了所采用的计算方法的预测能力。总体而言，这些结果确立了基于异己糖醇的大环化合物作为在构象动态联苯酚框架中可控诱导轴手性的多功能平台，并展示了合成、光谱学和计算建模之间的紧密协同作用，为设计和表征立体动态复杂的分子架构提供了一种强大而可靠的方法。