基于迁移学习的干法制粒工艺中带料与颗粒质量的尺度无关性预测

《International Journal of Pharmaceutics》：Scale-independent prediction of ribbon and granule quality in dry granulation process based on transfer learning for process transfer

　　

•扩展了材料范围：以十组中药提取物-辅料混合物作为模型配方，解决了现有干法制粒模型主要依赖乳糖和微晶纤维素等简单材料的局限性。•混合建模框架：整合Johanson模型和T-PLSR，将压片参数（γ0, K）作为物理先验嵌入域适应中，平衡了机理可解释性与预测精度。•两阶段跨设备验证：设计了从压片模拟器（CS）到中试规模（RC1）和生产规模（RC2）辊压机的转移路径，以评估模型在多尺度放大场景下的鲁棒性。•全面的质量预测：该框架不仅预测条带的固含率，还能在不同尺度下持续预测条带和颗粒的多个关键质量属性。•数据高效的工艺转移：在目标域数据极少的情况下实现复杂中药配方的跨设备转移，降低了工业放大过程中的实验成本和材料消耗。引言干法制粒因其无溶剂、节能、低消耗等优点，在中药智能制造中备受关注（Hwang等，2019；Perez-Gandarillas等，2016）。其条带和颗粒的固含率、密度、收率和脆碎度是决定后续产品质量的关键质量属性（CQA）（Egbu等，2018；Sauer等，2021）。然而，工艺放大并非简单的线性扩展，设备几何结构（Omar等，2018；Park等，2018）、操作参数和粉末性质（Kleinebudde，2004；Lin等，2025；Miguélez-Morán等，2008；Nordstr?m等，2009；Shah等，2017；Wang等，2022；Xu等，2018；Zhang等，2022）之间存在复杂的相互作用，使其成为一个多变量、多尺度的非线性过程。这使得实验室优化参数难以直接转移，放大后关键质量属性容易出现显著偏差，大大增加了研发周期和材料损耗（Yu等，2014），成为制约中药制剂质量一致性的瓶颈。传统的经验或量纲分析方法已无法满足智能制造的需求。目前，人工智能（AI）已成为推动中药现代化和智能制造的核心驱动力。顺应这一发展趋势，中药制药过程的数字化和智能建模已成为突破上述瓶颈、实现产业升级的关键（Chen等，2025；Zhang等，2025）。因此，迫切需要开发一种可预测的智能放大方法，能够有效整合小规模实验数据，揭示跨设备工艺映射规则，减少对大规模生产数据的依赖。作为固体制剂的基本原料，中药粉末的物理性质直接决定产品质量和工艺可行性（Lück等，2022；Mansour等，2022）。Megarry等（2019）和Van Snick等（2018）推动了大数据和质量源于设计（QbD）理念在物料表征中的应用。然而，现有干法制粒工艺转移和建模研究主要集中于乳糖和微晶纤维素（MCC）等简单模型材料体系（Mohylyuk，2022；Narayan和Hancock，2003；Reimer和Kleinebudde，2019）。中药粉末复杂的成分和可变的物理性质显著影响工艺转移建模研究，导致转移成功率下降，成为中药干法制粒中试项目放大的障碍。在此背景下，以Johanson模型为代表的物理建模和以迁移学习为代表的数据驱动建模方法为中药干法制粒工艺转移提供了重要手段。传统Johanson模型作为最具代表性的物理模型（Zinchuk等，2004），通过一维力平衡和质量守恒建立了辊压参数与条带固含率之间的理论关系。Reddy等（2019）和Amini与Akseli（2020）改进了其预测理论。So等（2021）简化了模型并构建了"虚拟辊压机"。Bi等（2014）引入了质量修正因子f0，Arpago与Dall'Ara（2024）和Beccaro等（2024）突破了常数假设并引入了压力修正因子。Muthancheri等（2024）和Li等（2024）引入动态参数以校正高速辊压偏差。同时，过程分析技术（PAT）在干法制粒条带性质测量方面取得了显著进展，为条带固含率和密度的实时无损获取提供了有效手段（Yang等，2026）。然而，该模型的应用依赖于实际无法测量的预压实压力和固含率，后续修正通常假设修正因子为常数或仅与压力相关，忽略了设备间的复杂相互作用。同时，该模型只能预测条带固含率，无法扩展到条带密度、颗粒收率和脆碎度等更综合的关键质量属性。迁移学习和机器学习的应用有效解决了Johanson等物理模型参数获取困难和跨设备数据稀缺的问题。特别是，机器学习在建模天然药物性质与工艺性质关系以及预测关键颗粒质量属性方面展现了强大能力，实现了中药粉末复杂物理性质与颗粒成形的非线性映射（Qi等，2026）。迁移学习利用源域（如实验室设备）的丰富数据辅助目标域（如生产设备）建模，从而减少实验量（Shang和You，2019；Weiss等，2016）。Yaginuma等（2024）将其用于缓解大规模数据稀缺问题；然而，尽管纯数据驱动模型能够拟合多个质量属性间的复杂非线性关系，但其预测能力高度依赖于相同分布的训练数据，缺乏物理机制的引导。一旦设备或处方发生变化，模型往往失效，存在外推和迁移能力不足的瓶颈（Rowe等，2017）。为了平衡物理机制的可解释性和数据驱动的强拟合能力，整合两者的混合模型逐渐成为研究热点。Sato等（2025）构建了结合机器学习和Johanson模型的灰箱模型，实现了辊压过程中尺度无关的固含率预测。Shahab等（2025）采用高斯过程回归和迁移学习相结合的策略提高了条带断裂现象的预测能力；然而，这些混合模型仍主要针对化学药物体系，尚未系统解决从压片模拟器到生产型干法制粒机的知识转移问题。特别是，Johanson模型中包含的压实物理机制尚未有效嵌入迁移学习框架中，以指导模型学习更本质、更通用的特征表示。因此，本研究提出了一种灰箱模型（Johanson + T-PLSR），用于干法制粒工艺转移中条带和颗粒质量的尺度无关预测。该方法首先使用单轴冲压（CS）实验数据拟合材料的Johanson压缩参数（γ0, K）作为物理先验知识，然后构建包含公共特征（如压力）、源域独有特征（如CS位移）和目标域独有特征（如辊速和喂料速度）的扩展输入空间。最后，通过T-PLSR算法实现从源域到目标域的知识转移。该模型克服了传统物理模型无法预测综合质量属性的局限性，解决了纯数据驱动模型缺乏物理机制和迁移能力差的问题，在复杂中药体系中实现了从实验室条带模拟器到生产型干法制粒机的工艺迁移和质量预测。方法片段Johanson + TL模型Johanson模型是描述辊压过程中粉末致密化的经典物理模型。基于Johanson经典力学模型进行物理模型的迁移学习建模（Beccaro等，2024）。该模型将辊压区分为三个区域：滑移区、 nip区和释放区。其核心在于通过求解压力与条带固含率γR和Pmax之间的幂律关系来进行预测。材料与方法本文所有统计计算均使用MATLAB R2024b完成。数据集构建结果CS源域数据集：涵盖了10组处方在宽压力范围（6–168 MPa）内的压实行为。数据显示压力与固含率之间存在正非线性相关，与厚度呈负相关，符合粉末典型压实规律。该数据集的特点是数据量大、获取成本低、材料消耗少（每组约7.5克）。RC1目标域数据集：涵盖了条带……结论本研究针对中药干法制粒工艺放大挑战，构建了三种迁移学习框架，阐明了物理迁移、数据迁移和融合迁移策略的适用场景和互补关系。其中，模型3综合性能最佳，有效解决了跨设备"小样本"建模问题，实现了多指标高精度联合预测……CRediT作者贡献声明Wu Yiyao：原创草稿撰写、可视化、验证、软件、项目管理、方法论、资金获取、形式化分析、概念化。Zhou Likun：审阅与编辑、验证、软件、方法论、概念化。Zhao Yu：审阅与编辑、调查研究、数据整理。Yang Yaguang：调查研究、数据整理、概念化。Song Kaiyi：验证、方法论、形式化分析。Xie Tongyao：验证、方法论。Zhai Yiqian：利益冲突声明作者声明，他们没有已知的可能影响本文所述工作的竞争性经济利益或个人关系。致谢作者感谢北京富智共创科技有限公司为MATLAB软件平台提供的技术支持，以及所有实验室同事的无私奉献和协助。资助本研究由天津市教委科技发展基金（CN）资助。Wu Yiyao | Zhou Likun | Zhao Yu | Yang Yaguang | Song Kaiyi | Xie Tongyao | Zhai Yiqian | Qi Dongli | Wang Yajing