五分割超低分次全乳放疗联合同步整合补量后的五年晚期毒性：一项前瞻性多中心队列研究

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Five-Year Late Toxicity After Ultra-Hypofractionated Whole-Breast Radiotherapy With Simultaneous Integrated Boost: A Prospective Multicentre Cohort Study

　　

背景：超低分次全乳放疗已成为早期乳腺癌的可接受方案，但关于在五分割疗程中纳入同步整合补量的证据仍然有限。本研究评估了一项前瞻性多中心队列中，以五分割方案实施全乳照射联合同步整合补量后的五年晚期副作用。 方法：这项前瞻性、非随机化、多中心队列纳入了242例于2020年4月至12月期间治疗的早期乳腺癌患者。所有患者均接受了切缘阴性的保乳手术。全乳照射剂量为26 Gy，分五次每日分割给予，其中157例患者接受了同步整合补量至29 Gy，分五次完成。主要终点为同步整合补量亚组中的晚期正常组织副作用，通过临床检查、摄影记录和LENT-SOMA评分进行前瞻性评估。与未接受补量患者的比较为探索性分析。 结果：在整个队列和同步整合补量亚组中，中位随访时间均为64.7个月，242例患者中有221例完成了预定的五年随访。在同步整合补量亚组中，五年累积任何级别疼痛的报告率为14.6%，累积任何级别纤维化为8.9%。其他晚期副作用不常见，包括乳房水肿5.1%、上肢水肿0.6%、萎缩1.9%和毛细血管扩张0.6%；未见溃疡发生。在未经调整的探索性分析中，同步整合补量组的疼痛发生率高于无补量组，而其他晚期副作用未见显著差异。探索性分析还显示，化疗也与持续性疼痛相关。 结论：以29 Gy同步整合补量联合五分割全乳照射的方案，在超过五年的随访中实现了较低的客观晚期副作用率和令人安心的肿瘤学结局，同时将治疗缩短至单一一周疗程，优于序贯或中等分次方案。持续性低级别乳房疼痛在补量组中更为常见，但由于非随机化分配及其与化疗的关联，无法归因于因果关系，这支持在选定患者中继续谨慎使用该方案，并需进一步开展前瞻性、随机化研究并纳入基线症状评估。

研究背景与目的

乳腺癌辅助放疗是保乳术后改善局部控制和生存率的基石。过去十年，中等分次放疗已成为标准实践。近年来，基于FAST-Forward试验的证据，超低分次方案（如26 Gy/5次）显示出与15分割方案非劣效的局部控制率和可比的晚期正常组织效应，且显著缩短了治疗时长。然而，当临床上需要瘤床补量时，FAST-Forward试验采用的是序贯补量方式，这使得治疗延长至五分割以上。因此，能否将同步整合补量融入五分割方案成为一个亟待解决的临床问题。既往虽有II期或III期研究探讨了低分次同步整合补量，但针对五分割超低分次全乳放疗联合同步整合补量的长期安全性数据仍十分有限。为此，西班牙乳腺癌研究组在COVID-19疫情期间启动了这项前瞻性多中心队列研究，旨在评估五分割全乳照射（26 Gy）联合同步整合补量（29 Gy）方案的五年晚期正常组织副作用。

研究方法与技术

这是一项前瞻性、非随机化、多中心队列研究，共纳入242例早期乳腺癌患者，均在2020年4月至12月间接受治疗。所有患者均行保乳手术且切缘阴性。治疗方案为全乳照射26 Gy，分五次每日分割给予；其中157例患者接受同步整合补量至29 Gy。研究采用容积旋转调强放疗技术，基于Monaco 6.2.2版本计划系统优化，使用Elekta Versa HD直线加速器配合Agility准直器和6-MV无均整滤过束实施治疗。每日通过表面引导放疗和锥形束CT进行图像引导定位。晚期副作用采用LENT-SOMA评分系统，通过临床检查和摄影记录在前瞻性随访中进行评估。主要分析限于同步整合补量亚组，与无补量组的比较为探索性分析。

研究结果

晚期副作用（同步整合补量组）

在157例接受同步整合补量的患者中，五年累积任何级别疼痛报告率为14.6%（几乎均为1级，仅2例为3级，无2级）。累积任何级别纤维化从第1年的4.5%增至第2年的8.9%，此后保持稳定。其他晚期副作用罕见：乳房水肿5.1%，上肢水肿0.6%，萎缩1.9%，毛细血管扩张0.6%，未见溃疡。

探索性比较（补量组 vs. 无补量组）

由于补量分配非随机化，两组比较为未经调整的探索性分析。疼痛是唯一具有统计学显著差异的晚期副作用，补量组五年疼痛率14.6%显著高于无补量组的4.7%（p=0.019）。纤维化、乳房水肿、上肢水肿、萎缩、毛细血管扩张及溃疡等指标均无显著组间差异（所有p≥0.45）。

化疗与疼痛的关系

在全队列中，接受化疗的患者（67例，占27.7%）在每个年度评估点的任何级别疼痛患病率均持续更高（约22-23% vs. 6-7%），比值比范围为3.6-5.0（各时间点p≤0.004）。排除腋窝淋巴结清扫患者后该关联依然存在，提示腋窝手术并非唯一解释因素。

补量体积与副作用

补量计划靶区体积（中位数47.2 cm3）与任何晚期副作用的严重程度均无相关性（Spearman rho -0.13至0.02，所有p≥0.09）。

肿瘤学结局

在同步整合补量亚组中，中位随访64.7个月内发生6例死亡（3.8%），中位总生存期未达到。2例患者（1.3%）出现复发（分别于1.4年和2.7年），均不在原发肿瘤象限，中位无病生存期未达到。

讨论与结论

讨论：本研究提供了首个超过五年随访的前瞻性多中心证据，表明五分割全乳放疗联合29 Gy同步整合补量方案可实现较低的客观晚期副作用率。主要安全信号是补量组疼痛发生率较高（14.6% vs. 4.7%），但几乎均为1级，且该差异不能直接归因于补量本身——因为补量分配遵循临床判断而非随机化，两组在年龄、肿瘤特征和全身治疗方面存在差异，且化疗也与疼痛显著相关。补量体积本身与疼痛或其他晚期副作用无关，提示疼痛更可能与是否接受补量及化疗相关，而非简单的体积依赖机制。肿瘤学结局令人安心但属描述性，尚不能确立与标准方案的等效性。研究的优势包括前瞻性设计、统一治疗方案、当代容积旋转调强放疗计划和每日图像引导、高随访完成率（91.3%）。局限性在于非随机化设计引入混杂偏倚、未系统收集基线疼痛和患者报告结局、事件稀疏限制统计精度。

结论翻译：将全乳照射和29 Gy瘤床补量压缩为单一的五分割、一周疗程，该方案在超过五年的随访中实现了较低的客观晚期副作用率和令人安心的肿瘤学结局，相较于序贯或中等分次方案具有明确的实践优势。持续性低级别乳房疼痛——在补量组中更常见，但受到非随机化分配和化疗的混杂影响——支持在选定患者中继续谨慎使用同步整合补量，同时需进一步开展前瞻性、随机化研究并纳入基线症状评估。