微妙立体与电子效应调控的环状二硫化物分选

《Chemistry – A European Journal》：Cyclic Disulfide Sorting Influenced by Subtle Steric and Electronic Effects

　　

环状二硫化物因其易于组装的大环中具有动态二硫键而备受关注，当与基于应变的反应性相结合时，可对大环形成偏好和反应性产生强大控制。为进一步理解与应变增加和该类分子中单体反应性差异相关的基本效应，研究人员合成了不对称二硫醇，并在Sb(III)或Cu(I)导向剂存在下进行二硫键形成反应，得到一系列新型自组装大环。从这些化合物库中，当其他更稳定/去稳定因素（如二面角应变、π–π相互作用等）不发挥作用时，观察到对自恋型（narcissistic）芳基–芳基和烷基–烷基二硫键连接的轻微偏好。本研究表明，尽管这种弱的电子偏好在反应早期倾向于形成自恋型二硫键，但在允许更多时间达到平衡时，该偏好很容易被组装体内的立体或电子稳定效应所克服，从而导致某一种物种相对于其他物种的显著放大。此外，还观察到Sb(III)辅助组装对自恋型二硫键连接的有趣偏好，这可能表明锑相关级联反应和磷族元素（pnictogen）–硫醇盐/二硫键相互作用中存在着更复杂的作用，可能与相关疾病状态和细胞内摄取有关。

环状二硫化物分选研究：立体与电子效应的微妙调控

**1. 研究背景与目的**
硫醇-二硫键互换是动态共价化学（dynamic covalent chemistry, DCvC）中的可逆反应，包括硫醇氧化为二硫键和后续交换反应，是蛋白质折叠、酶催化及氧化还原物种转运等生物学过程的基础。尽管单硫醇的氧化已被广泛研究，但自Whitesides小组在20世纪80至90年代的开创性工作以来，对立体效应和电子效应如何影响多硫醇形成的环状硫醇-二硫键互换的基础研究仍然不足。环状二硫化物因其动态二硫键和大环结构在药物递送等应用中前景广阔，但其环状应变导致反应性与线性二硫化物不同。因此，理解微妙的立体电子因素如何影响环状二硫化物的组装和产物分布，对于药物发现和复杂环境应用具有重要意义。为此，研究人员设计并合成了具有不同反应性和酸性的不对称二硫醇，以探究应变和电子效应对环状二硫化物分选的影响。

**2. 研究内容与结论概述**
研究人员合成了两种不对称二硫醇H₂LUP（对位）和H₂LUM（间位），在Sb(III)或Cu(I)导向剂存在下进行自组装，获得环状二硫化物库。1小时后，对位系统未显示对混合或同型二硫键的明显偏好；间位系统在Sb(III)导向下则轻微偏好同型（自恋型）二硫键。7天平衡监测显示，间位系统最终几乎完全转化为头尾二聚体LUM₂HT（占单体95%），表明混合二硫键在热力学上更稳定，但早期动力学偏好同型二硫键。此外，导向剂身份影响动力学分布：Sb(III)偏好同型，Cu(I)偏好混合二硫键。这些发现揭示了动态共价系统中微妙立体电子效应的放大能力，并为可调氧化还原响应系统设计提供基础。

**3. 关键技术与方法**
研究人员采用金属/类金属导向自组装方法：以SbCl₃（Sb(III)源）或四乙腈铜(I)四氟硼酸盐（Cu(I)源）为导向剂，以I₂或N-碘代丁二酰亚胺（NIS）等为氧化剂，在室温开放空气中使不对称二硫醇迅速氧化成环状二硫化物（2分钟内完全转化）。产物通过循环凝胶渗透色谱（GPC）按尺寸分离，必要时结合选择性结晶分离异构体；结构经一维/二维核磁共振（NMR）和单晶X射线衍射（XRD）表征；分子建模和自由能计算采用全局优化算法（GOAT）在扩展紧束缚（XTB）水平进行。起始原料为商品化甲苯硫醇。

**4. 研究结果**
**2.1 不对称硫醇的合成**
以商品甲苯硫醇为原料，经乙酸酯保护、N-溴代丁二酰亚胺（NBS）自由基溴化、硫代乙酸加成以及碱脱保护，合成了H₂LUP和H₂LUM，产率中等。

**2.2 不对称二硫醇的自组装**
将两种二硫醇与SbCl₃和I₂反应1小时，得到环状二硫化物库。对位系统H₂LUP的二聚体、三聚体、四聚体产率分别为26%、20%、25%，其中二聚体全部为头尾二聚体LUP₂HT，而三聚体中不对称头头三聚体LUP₃HH过量38倍，归因于二面角应变和不利相互作用。间位系统H₂LUM的二聚体、三聚体、四聚体产率分别为44%、19%、9%，其中二聚体包含头尾LUM₂HT（25%）和同型头头LUM₂HH（19%），三聚体仅为LUM₃HH，表明应变较小时同型二硫键可能形成更快。

**2.3 长期平衡研究**
对六个系统进行7天监测，所有系统在2分钟内完成硫醇氧化，但平衡时间各异。对位系统约48小时达到平衡，产物分布变化不大，头尾二聚体为热力学产物。间位系统需要7天，最终LUM₂HT占单体95%，同时LUM₃HH随LUM₂HH减少而增加，说明同型二硫键的初始动力学偏好可被热力学稳定相互作用克服。

**2.4 改变自组装条件的影响**
测试了不同氧化剂（NIS、NBS、CuCl₂）和导向剂（Cu(I)）的组合。NBS导致产物降解，不适合使用。氧化剂种类对产物分布无显著影响，但导向剂影响明显：Cu(I)存在时总产率降低，且间位系统二聚体不形成同型头头二聚体，偏好混合二硫键；Sb(III)则偏好同型二硫键。这表明导向剂可通过配位几何和溶解度影响动力学产物分布。

**5. 讨论与结论**
计算显示各二聚体/三聚体每单体能量相近（2 kcal/mol以内），说明微妙的立体电子效应足以决定产物分布。Cu(I)对混合二硫键的偏好可能涉及铜相关疾病（如Menkes病和Wilson病），而Sb(III)对同型二硫键的偏好可能与锑相关级联反应和细胞内摄取有关。翻译结论：研究人员报道了两种不对称二硫醇的合成与自组装，考察了环状二硫化物对混合芳基-烷基二硫键与同型芳基-芳基/烷基-烷基二硫键的偏好。1小时时，对位系统无明显偏好，而间位系统在Sb(III)导向下轻微偏好同型二硫键，表明当应变不是主要因素时，环状二硫化物倾向形成同型二硫键，或同型连接形成更快。7天后，两个系统均趋向混合二硫键，间位系统将LUM₂HT放大至95%，表明混合二硫键在热力学上更稳定，但应变和电子稳定相互作用可主导最终结果。最后，Cu(I)弱偏好混合二硫键，Sb(III)偏好同型二硫键，这可能在疾病状态和细胞内摄取中具有重要意义。