《Antimicrobial Stewardship & Healthcare Epidemiology》：An evaluation of piperacillin-tazobactam antimicrobial stewardship intervention and association with β-lactam susceptibility in Pseudomonas aeruginosa and Enterobacter cloacae complex
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抗微生物药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）是日益严重的全球关切。在本院，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）对哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin-tazobactam）的敏感性从95%下降
抗微生物药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）是日益严重的全球关切。在本院，铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）对哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin-tazobactam）的敏感性从95%下降至77%，而阴沟肠杆菌复合群（Enterobacter cloacae complex）的敏感性从82%下降至72%，促使抗菌药物管理项目（antimicrobial stewardship program, ASP）实施干预。
方法：ASP干预旨在减少不必要的抗假单胞菌治疗，对低风险患者推荐头孢曲松（ceftriaxone），对高风险患者以头孢吡肟（cefepime）替代哌拉西林-他唑巴坦。此外，针对哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟和头孢曲松引入药效学优化。评估了哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟、美罗培南（meropenem）、环丙沙星（ciprofloxacin）、左氧氟沙星（levofloxacin）和头孢曲松的年度住院患者抗菌谱（antibiograms）和抗菌药物使用量（每1,000患者-天治疗天数）。采用Spearman相关性评估抗菌药物使用与细菌敏感性之间滞后1年的关系。
结果：在2023年启动干预后的两年内，哌拉西林-他唑巴坦使用量下降11倍，头孢吡肟使用量增加2.6倍，头孢曲松使用量增加1.7倍。美罗培南使用量下降1.5倍。铜绿假单胞菌敏感性改善：哌拉西林-他唑巴坦（77%至96%）、美罗培南（83%至92%）和头孢吡肟（77%至96%）。阴沟肠杆菌复合群对哌拉西林-他唑巴坦的敏感性从63%增加至86%。哌拉西林-他唑巴坦使用量与铜绿假单胞菌敏感性呈统计学显著的完全负相关。头孢吡肟使用量与铜绿假单胞菌敏感性呈强正相关但无统计学显著性；哌拉西林-他唑巴坦使用量与阴沟肠杆菌敏感性呈中度负相关但无统计学显著性。
结论：ASP驱动的哌拉西林-他唑巴坦限制与铜绿假单胞菌对哌拉西林-他唑巴坦和头孢吡肟的敏感性显著改善相关，尽管头孢吡肟使用量大幅增加，提示存在共同耐药机制，且哌拉西林-他唑巴坦可能是耐药选择的主要驱动因素。
抗微生物药物耐药性（antimicrobial resistance, AMR）是全球公共卫生重大威胁，可降低治疗有效性、增加发病和死亡、延长住院并增加医疗支出。世界卫生组织2024年细菌优先病原体清单将耐药革兰阴性菌，包括铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）和耐药肠杆菌目（如 Enterobacter cloacae、Escherichia coli、Klebsiella pneumoniae），列为紧迫威胁。哌拉西林-他唑巴坦（piperacillin-tazobactam）和头孢吡肟（cefepime）仍是常用抗假单胞菌β-内酰胺类（β-lactams），常作为抗菌药物管理项目（antimicrobial stewardship program, ASP）的碳青霉烯节约选择，但耐药增加威胁疗效。既往研究表明抗菌药物消耗驱动耐药选择，减少使用可改善敏感性；然而针对 P. aeruginosa 和阴沟肠杆菌复合群（Enterobacter cloacae complex）的靶向干预影响尚不完全清楚，尤其 piperacillin-tazobactam 暴露对耐药选择的相对贡献未完全阐明。许多影响 piperacillin-tazobactam 的耐药机制也影响其他β-内酰胺类，因此单一药物使用变化可能有更广泛生态效应。研究人员在本院观察到 P. aeruginosa 和 E. cloacae complex 对 piperacillin-tazobactam 敏感性显著下降，假设减少其使用将改善二者敏感性，并量化评估机构抗菌药物使用与头孢菌素、碳青霉烯和氟喹诺酮敏感性的纵向关系。研究在三级医疗中心 Crouse Hospital in Syracuse, NY 开展前瞻性干预，基于年度住院抗菌谱 P. aeruginosa 对 piperacillin-tazobactam 敏感性从95%降至77%、E. cloacae complex 从82%降至72%，于2023年4月启动ASP干预。结果显示 piperacillin-tazobactam 使用大幅下降，二者敏感性显著改善，且 cefepime 敏感性也改善，尽管 cefepime 使用增加；结论提示共同耐药机制和 piperacillin-tazobactam 可能是耐药选择主要驱动因素，靶向ASP可逆转耐药趋势并保存关键抗假单胞菌药物有效性。
关键技术方法（≤250字）：前瞻性干预研究，样本队列来源为 Crouse Hospital in Syracuse, NY 的年度住院患者分离株抗菌谱及抗菌药物使用数据。干预包括：低风险患者推荐 ceftriaxone，高风险患者以 cefepime（±甲硝唑）替代 piperacillin-tazobactam；药效学优化包括 piperacillin-tazobactam 延长输注、cefepime 由1 g增至2 g、ceftriaxone由1 g增至2 g，2024年10月将住院 cefepime 改为3—4小时延长输注。评估六种药物使用量（治疗天数[DOT]/1,000患者-天），以1年滞后用 Spearman 秩相关分析抗菌药物使用与后续年敏感性。
结果：
Changes in antimicrobial utilization：2023年4月后，piperacillin-tazobactam 使用从2022年134.3 DOT/1,000患者-天降至2023年60.2、2024年12.0，较基线减少11.2倍，2025年22.8；cefepime 从32.0升至2023年81.5、2024年85.2，2025年58.8，峰值较基线增加2.7倍；ceftriaxone 从2021年95.8升至2024年159.6；meropenem 从21.5降至12.2，levofloxacin 从13.1降至10.8，ciprofloxacin 波动于19.7、22.2、15.9。
Trends in P. aeruginosa susceptibility：年度分离株114—177。对 piperacillin-tazobactam 敏感性从2021年95%降至2022年77%，2023年78%，2024年81%，2025年96%；cefepime 从94%降至2022年82%、2023年77%，后升至2024年82%、2025年96%；meropenem 2023和2024年83%，2025年92%；ciprofloxacin 从2022年84%降至2024年76%，2025年87%；levofloxacin 从2022年75%降至2023年66%，2025年80%。
Trends in E. cloacae complex susceptibility：年度分离株42—59。对 piperacillin-tazobactam 敏感性从2021年82%降至2022年72%、2023年63%，后2024年73%、2025年86%，较2023年最低点增加23%。
Trends in E. coli and K. pneumoniae susceptibility to ceftriaxone：E. coli 对 ceftriaxone 从2021年90%降至2024年84%，2025年86%；K. pneumoniae 从2021年89%降至2022年86%，2023年93%，2024年90%，2025年85%。
Correlation between antimicrobial utilization and subsequent-year susceptibility：P. aeruginosa 中，piperacillin-tazobactam 使用与后续年 piperacillin-tazobactam 敏感性呈统计学显著完全负相关（ρ = ?1.00，P < .001）；meropenem 强负相关（ρ = ?0.80，P = .33）未显著；cefepime 强正相关（ρ = 0.85，P = .33）未显著；ciprofloxacin（ρ = ?0.20，P = .80）和 levofloxacin（ρ = ?0.40，P = .60）弱负相关。E. cloacae complex 中，piperacillin-tazobactam 中度负相关（ρ = ?0.40，P = .60）未显著；cefepime（ρ = ?0.32，P = .68）和 levofloxacin（ρ = ?0.40，P = .60）弱至中度负相关；ciprofloxacin（ρ = ?0.80，P = .33）和 meropenem（ρ = ?0.89，P = .17）强负相关但未显著；ertapenem 无有意义关联（ρ = 0.11，P = .92）。ceftriaxone 使用与 E. coli 对 ceftriaxone 敏感性强负相关（ρ = ?0.8，P = .2），与 K. pneumoniae 中度负相关（ρ = ?0.4，P = .6），均未显著。
讨论总结：原文指出抗菌药物消耗与耐药关系已确立，抗生素暴露产生选择压力，管理干预减少不必要广谱抗生素使用与AMR、艰难梭菌（Clostridioides difficile）感染和医疗保健相关感染减少相关。本研究显示多层面ASP干预与 piperacillin-tazobactam 使用减少11倍（约91%）及 P. aeruginosa 和 E. cloacae complex 敏感性显著改善相关，为ASP实现的最高抗生素使用降幅。其他研究如 Holler et al. 仅减少19.5%，Wilson et al. 从54.1降至22.3 DOT/1,000患者-天（约59%），Timbrook et al. 总体减少16%、氟喹诺酮减少56%、碳青霉烯减少31%，但 piperacillin-tazobactam 降幅较小。本策略使 ceftriaxone 使用增加约67%，与 E. coli 对 ceftriaxone 最低84%、K. pneumoniae 最低85%相关，但未低于80%的医院一线使用停用阈值。意外的是，尽管 cefepime 使用增加2.6倍，cefepime 敏感性从77%升至96%，与 piperacillin-tazobactam 平行，原文称此前未见此关联。Paladino et al. 报告相反关系：piperacillin-tazobactam 消耗增加与 P. aeruginosa 和其他革兰阴性病原体 cefepime 敏感性降低相关，提示共同耐药机制和交叉选择压力。原文提出 Pseudomonas sp. 主要适应机制包括诱导型AmpC β-内酰胺酶（AmpC β-lactamase）表达、外排泵（efflux pump）上调、孔蛋白（porin）丢失和水平转移耐药决定簇；Livermore 工作表明AmpC介导耐药和通透性缺陷可同时影响 piperacillin-tazobactam 和 cefepime。传统ASP假设增加特定抗生素会促进对该药耐药，但生态研究表明耐药出现常由多类抗菌药物累积选择压力决定。原文推测 piperacillin-tazobactam 使用减少可能移除维持多重耐药 P. aeruginosa 的主要选择压力，使更敏感群体重新出现。其他ASP措施如增加 cefepime 剂量和延长输注也可能通过药代动力学-药效学（pharmacokinetic-pharmacodynamic, PK-PD）优化，最大化游离药物浓度高于最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration, MIC）的时间，改善杀菌并减少耐药。关于 E. cloacae complex，原文指出2024年美国感染病学会（Infectious Diseases Society of America, IDSA）指南不建议经验性使用 piperacillin-tazobactam 治疗大多数 E. cloacae 感染，因诱导型染色体AmpC β-内酰胺酶产生，故其发现具机制和管理重要性但不应视为临床显著。局限包括单中心、观察性设计不能确定因果、多种干预同时引入、年度观察少、抗菌谱数据可能受分离株组成影响、未行分子耐药机制表征。未来需多中心研究纳入分子流行病学、耐药机制分析和患者水平处方数据确认。
研究结论翻译：以大幅减少 piperacillin-tazobactam 使用为中心的抗菌药物管理策略与 P. aeruginosa 和 E. cloacae complex 敏感性显著改善相关。尽管 cefepime 使用增加，cefepime 敏感性恢复支持共同耐药机制的重要性，并提高 piperacillin-tazobactam 暴露可能对机构β-内酰胺类耐药模式产生不成比例影响的可能性。这些发现强调靶向抗菌药物管理干预具有逆转耐药趋势并保持关键抗假单胞菌药物有效性的潜力。
