氯胺酮对 hiPSC 衍生前脑神经元突触重塑及单胺信号通路的影响研究

《Translational Psychiatry》：Ketamine induces synaptic and monoaminergic remodeling in human iPSC-derived neurons

　　

摘要

重度抑郁症（MDD）是全球致残的主要原因之一，且相当一部分患者会发展为难治性抑郁症（TRD），这凸显出迫切需要新型且作用迅速的抗抑郁药。氯胺酮因其快速而显著的抗抑郁效果而成为一种革命性的治疗手段，然而其在人体神经元中的分子机制尚未完全明了。在本研究中，我们探讨了氯胺酮对人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的前脑神经元的影响及其相关基因表达变化。将神经元培养液中的氯胺酮浓度设定为1 μM，并持续处理72小时，随后通过免疫细胞化学、Western Blotting和RNA测序等技术进行分析。结果显示，氯胺酮并未改变神经元的整体形态或突触前结构，但显著增强了突触后支架蛋白PSD-95在突触处的定位，提示其可能参与了突触重塑过程。在信号传导层面，氯胺酮选择性地调节了Akt信号通路，同时并未影响BDNF蛋白质的水平或MAPK的活性，也未广泛改变兴奋性或抑制性突触相关蛋白的表达。转录组分析共检测到604个差异表达基因，其中与5-羟色胺能和多巴胺能神经传递相关的通路显著富集。值得注意的是，氯胺酮上调了参与单胺类物质合成和信号传导的基因（如DDC和DRD1），同时下调了与GPCR配体结合及神经递质转运相关的基因。进一步通过SynGO分析发现，氯胺酮主要调节了与突触相关的基因，尤其是影响突触前结构和神经递质摄取的机制。综上所述，这些发现表明氯胺酮在人体神经元中引发了与突触重塑及单胺能信号通路激活一致的分子和转录变化。这一基于hiPSC的模型为研究人体神经元对氯胺酮的分子反应以及未来针对患者特定机制的探索提供了有力工具。