新型吲哚-苯并咪唑腙类化合物的合成、黄嘌呤氧化酶抑制活性及分子对接与分子动力学研究

《Scientific Reports》：Multistep synthesis of novel indole–benzimidazole hydrazone hybrids as xanthine oxidase inhibitors: In-Vitro evaluation, molecular docking, MD simulations and DFT studies

　　

摘要

本报告了通过涉及巯基化、肼化和Schiff碱缩合的多步程序合成的聚焦库吲哚-苯并咪唑腙杂合物（17-35）。最终结构通过观察与所提议骨架一致的NH、重亚甲基和羰基诊断峰，利用¹H-NMR、¹³C-NMR和FT-IR光谱确认。所有合成化合物均进行了体外黄嘌呤氧化酶（XO）抑制活性评估，其中仅八个化合物显示出显著活性（IC?? = 26.8–91.5 μM）。在活性分子中，化合物18表现为最 potent 抑制剂（IC?? ≈ 26–27 μM），其次是20、17和33，其中几个类似物表现优于别嘌醇（IC?? = 78.5 ± 1.34 μM），表明具有潜在的先导化合物潜力。构效关系（SAR）分析表明，邻位/间位的小型单供电子取代基提高了XO效力，而多个、 bulky 或强吸电子基团则产生空间位阻，从而降低活性。概念DFT结果支持了生物趋势，显示出相对于别嘌醇更低的HOMO-LUMO带隙（3.75–4.37 eV）和降低的硬度，与活性化合物中更高的电子软性和改善的目标相互作用一致。针对牛XO（PDB: 3NRZ）进行了分子对接，显示出活性化合物（18、20、17和33）通过协同氢键（Ser876）、与苯丙氨酸残基的π–π堆积以及π-阳离子/π-硫相互作用（Lys771, Met770）结合，阐明了其抑制机制。此外，对化合物18、作为标准的别嘌醇和APO应用了分子动力学模拟，结果显示配体结合后蛋白质得到稳定。化合物18的配体结合复合物被发现比别嘌醇复合物更稳定。通过MMPBSA计算结合能；化合物18为-28.839 ± 4.59 kcal/mol，而别嘌醇复合物为-7.746 ± 2.53 kcal/mol。这项交互式实验-计算工作确定了吲哚-苯并咪唑腙支架，特别是化合物18，作为生产下一代XO抑制剂以管理高尿酸血症和痛风的可行平台。