慢性氧化应激通过MnSOD缺陷驱动肌层细胞分子重塑与MED12突变，促进子宫肌瘤起始

《Scientific Reports》：Human myometrial cell fate under chronic oxidative stress for leiomyomagenesis

　　

摘要

子宫肌瘤是育龄女性中最常见的良性肿瘤。研究表明，肌瘤组织及其周围肌层均处于高氧化应激状态，其特征表现为活性氧（ROS）的产生以及抗氧化防御系统的受损，其中包括锰超氧化物歧化酶（MnSOD）缺陷。氧化应激已被证实与子宫肌瘤的起始相关，其机制在于促进氧化性DNA损伤，从而导致MED12基因突变并驱动肌瘤生长。我们提出假说：人肌层细胞中的慢性氧化应激可诱导细胞重塑和基因组改变，进而促进细胞适应并参与子宫肌瘤发展的早期事件。为验证该假说，我们构建了野生型、MnSOD^68K以及突变型MnSOD^68Q的稳定人肌层细胞系（Myo-hTERT），其中突变型MnSOD^68Q可损害MnSOD的抗氧化活性，从而施加持续的氧化应激。实验同时在体外采用三维球体培养体系以及体内采用免疫缺陷小鼠异种移植模型进行，部分研究延长至长达10个月以模拟慢性氧化应激。细胞暴露于氧化诱导剂百草枯（PQ）后，采用细胞学和分子生物学方法进行分析，包括空间转录组学和MED12突变分析。结果显示，表达MnSOD^68Q的细胞表现出细胞内ROS水平升高和氧化性DNA损伤增加，表现为8-羟基脱氧鸟苷酸（8-OHdG）的蓄积。转录组分析揭示了与氧化应激反应相关的通路激活，包括胶原蛋白/细胞外基质、细胞衰老以及IGF/AKT信号通路。经过长期氧化应激处理的初级肌层细胞异种移植肿瘤显示出类似的分子反应，并表现出MED12突变频率的升高。这些变化伴随着细胞增殖的适度增加，而细胞死亡的诱导程度极小。综上所述，这些发现提供了机制性证据，表明持续的氧化应激能够驱动肌层细胞中的分子和基因组改变，并支持慢性氧化还原失衡在子宫肌瘤起始过程中发挥因果作用的观点。